Browsing by Author "Tutak, Katarzyna"
Now showing 1 - 2 of 2
Results Per Page
Sort Options
Item Identyfikacja nowych modyfikatorów niekanonicznej biosyntezy toksycznego białka poliglicynowego ze zmutowanego mRNA FMR1(2024) Tutak, Katarzyna; Sobczak, Krzysztof. Promotor; Baud, Anna. Promotor pomocniczyChoroby związane z premutacją łamliwego chromosomu X (FXPAC) wynikają z mutacji w genie FMR1 na chromosomie X, który odpowiada za produkcję białka FMRP. Rejon regulatorowy genu FMR1 zawiera między 25–35 powtórzeń trójki nukleotydowej CGG, natomiast patologiczna ekspansja w zakresie od 55 do 200 powtórzeń leży u podstaw FXPAC, prowadząc do chorób takich jak zespół drżenia/ataksji związanej z łamliwym chromosomem X (FXTAS) i przedwczesne wygasanie funkcji jajników (FXPOI). Patomechanizmy zaangażowane w wywołanie i progresję FXPAC obejmują sekwestrację białek do toksycznego RNA tworzącego struktury drugorzędowe, kotranskrypcyjne powstawanie tzw. pętel R powodujących uszkodzenie DNA oraz związaną z powtórzeniami translację typu RAN, która prowadzi do produkcji toksycznych białek, zwłaszcza białek poliglicynowych FMRpolyG agregujących w mózgu pacjentów. Głównym celem pracy doktorskiej była identyfikacja nowych modyfikatorów translacji RAN. W badaniu zidentyfikowano ponad 60 białek wiążących się ze zmutowanym mRNA FMR1 i wśród nich scharakteryzowano czynniki regulujące translację RAN. W szczególności zubożenie niektórych białek, w tym RPS26, RPS25, DHX15, DDX21 i ALYREF, wpłynęło na poziom i agregację FMRpolyG, podkreślając ich rolę w patologii FXPAC. Praca to dostarcza wglądu w mechanizmy FXPAC i identyfikuje nowe modyfikatory translacji RAN, co sugeruje, że skład podjednostki 40S ma kluczowe znaczenie w regulacji tego procesu. Fragile X-premutation-associated conditions (FXPAC) stem from mutations in the FMR1 gene on the X chromosome, which affects the fragile X messenger ribonucleoprotein 1 protein (FMRP) production. Normal FMR1 genes have 25–35 CGG repeats, but expansions to 55–200 repeats cause FXPAC, leading to conditions like fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) and primary ovarian insufficiency (FXPOI). FXPAC pathology involves toxic RNA forming secondary structures, co-transcriptional R loops causing DNA damage, and repeat-associated non-ATG (RAN) translation producing harmful proteins, notably FMRpolyG, which aggregates in the brain. The main aim of PhD thesis was to identify novel RAN translation modifiers. The study identified over 60 proteins binding to mutant FMR1 mRNA, with some regulating RAN translation. Specifically, depletion of certain proteins, including RPS26, RPS25, DHX15, DDX21, and ALYREF, impacted FMRpolyG levels and aggregation, highlighting their role in FXPAC pathology. This research provides insights into FXPAC mechanisms and identifies novel RAN translation modifiers, suggesting the 40S subunit's composition is crucial in CGG-related RAN translation regulation.Item Partners in crime: proteins implicated in RNA repeat expansion diseases(Wiley, 2022) Baud, Anna; Derbis, Magdalena ; Tutak, Katarzyna ; Sobczak, KrzysztofShort tandem repeats are repetitive nucleotide sequences robustly distributed in the human genome. Their expansion underlies the pathogenesis of multiple neurological disorders, including Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and frontotemporal dementia, fragile X-associated tremor/ ataxia syndrome, and myotonic dystrophies, known as repeat expansion disorders (REDs). Several molecular pathomechanisms associated with toxic RNA containing expanded repeats (RNAexp) are shared among REDs and contribute to disease progression, however, detailed mechanistic insight into those processes is limited. To deepen our understanding of the interplay between toxic RNAexp molecules and multiple protein partners, in this review, we discuss the roles of selected RNA-binding proteins (RBPs) that interact with RNAexp and thus act as “partners in crime” in the progression of REDs. We gather current findings concerning RBPs involved at different stages of the RNAexp life cycle, such as transcription, splicing, transport, and AUG-independent translation of expanded repeats. We argue that the activity of selected RBPs can be unique or common among REDs depending on the expanded repeat type. We also present proteins that are functionally depleted due to sequestration on RNAexp within nuclear foci and those which participate in RNAexp-dependent innate immunity activation.