Synteza nowych pochodnych 5’-amidofosforanów 5-fluoro-2’-deoksyurydyny o potencjalnej aktywności przeciwnowotworowej
Loading...
Date
2015-09-04
Authors
Advisor
Editor
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Title alternative
Synthesis of 5-fluoro-2’-deoxyuridine phosphoramidates with potential anticancer activity
Abstract
Celem przedstawionej pracy była synteza nowych analogów 5’-fosforanu 5-fluoro-2’-deoksyurydyny o lepszych właściwościach przeciwnowotworowych niż
5-fluoro-2’-deoksyurydyna i 5-fluorouracyl. Nowe analogi są tak zaprojektowane, aby łatwo przekraczały membranę komórkową i uwalniały 5’-fosforan 5-fluoro-2’-deoksyurydyny we wnętrzu komórki. Same
5’-monofosforany nukleozydów nie mogą zostać zastosowane jako efektywnie działające leki, ponieważ w fizjologicznym pH są zjonizowane i w związku z tym zbyt polarne, aby mogły przekroczyć membranę komórkową. Ponadto łatwo ulegają hydrolizie pod wpływem obecnych we krwi i na powierzchni komórek fosfohydrolaz. Otrzymano kilka serii nowych analogów 5’-fosforanu 5-fluoro-2’-deoksyurydyny oraz zbadano ich aktywność cytotoksyczną w stosunku do kilku linii ludzkich komórek nowotworowych. Pierwsza seria zawiera 4-chlorofenylowe diestry
5’-alkiloamidofosforanów 5-fluoro-2’-deoksyurydyny. W przedstawionej pracy skupiono się na znalezieniu efektywnej metody blokowania pozycji 3’ nukleozydu. Zastosowano blokady tert-butoksykarbonylową oraz tetrahydropyranylową. Do otrzymania
5’-amidofosforanów 5-fluoro-2’-deoksyurydyny stosowano zmodyfikowaną metodę Chattopadhyay’a i Reese’a.
Pozostałe serie otrzymanych związków to
4-chlorofenylowe diestry 5’-alkiloamidofosforanów modyfikowanej 5-fluoro-2’-deoksyurydyny. Przekształcenia te polegają na wprowadzeniu w pozycję 3’ grupy azydkowej, utworzeniu wiązania podwójnego w pierścieniu cukrowym oraz cyklicznej pochodnej zwanej 2,3’-anhydronukleozydem.
The subject of presented dissertation was the synthesis of a series of novel 4-chloroaryloxy phosphoramidate diesters of 5-fluoro-2’-deoxyuridine and examination of obtained compounds for their cytotoxic activity in several human cancer cell lines. The selection of protecting groups on 5’-phosphorus atom was made based on literature data concerning pronucleotides with antiviral activity and experience of our research group. 4-Chlorophenyloxy substituent was chosen, because it undergo hydrolysis more easily than phenyloxy one due to the inductive effect of halogen atom. The series of phosphoramidate diesters of FdU and its analogues was synthesized using modified phosphorylation of Chattopadhyaya and Reese. For the phosphorylation of 5-fluoro nucleosides was used 4-chlorophenyl phosphoroditriazolide, which was prepared by the reaction of 4-chlorophenyl phosphorodichloridate with 1,2,4-triazole in the presence of triethylamine in acetonitrile. Reaction of 4-chlorophenyl phosphoroditriazolide with analogues of 5-fluoro-2’-deoxyuridine in the presence of pyridine led to the key intermediate, which after treatment with appropriate amine gave products. All new compounds were characterized by spectroscopic methods. The cytotoxic activity of the new 5’-monophosphates was determined in human cancer cell lines: nasopharyngeal, cervical carcinoma, breast, osteosarcoma carcinoma and one with enzyme thymidine kinase deficient (TK-) using the sulforhodamine B (SRB) assay.
The subject of presented dissertation was the synthesis of a series of novel 4-chloroaryloxy phosphoramidate diesters of 5-fluoro-2’-deoxyuridine and examination of obtained compounds for their cytotoxic activity in several human cancer cell lines. The selection of protecting groups on 5’-phosphorus atom was made based on literature data concerning pronucleotides with antiviral activity and experience of our research group. 4-Chlorophenyloxy substituent was chosen, because it undergo hydrolysis more easily than phenyloxy one due to the inductive effect of halogen atom. The series of phosphoramidate diesters of FdU and its analogues was synthesized using modified phosphorylation of Chattopadhyaya and Reese. For the phosphorylation of 5-fluoro nucleosides was used 4-chlorophenyl phosphoroditriazolide, which was prepared by the reaction of 4-chlorophenyl phosphorodichloridate with 1,2,4-triazole in the presence of triethylamine in acetonitrile. Reaction of 4-chlorophenyl phosphoroditriazolide with analogues of 5-fluoro-2’-deoxyuridine in the presence of pyridine led to the key intermediate, which after treatment with appropriate amine gave products. All new compounds were characterized by spectroscopic methods. The cytotoxic activity of the new 5’-monophosphates was determined in human cancer cell lines: nasopharyngeal, cervical carcinoma, breast, osteosarcoma carcinoma and one with enzyme thymidine kinase deficient (TK-) using the sulforhodamine B (SRB) assay.
Description
Wydział Chemii: Pracownia Chemii Nukleozydów i Nukleotydów
Sponsor
Keywords
Pronukleotydy, Phosphoramidates, amidofosforany, fosforylacja, phosphorylation, aktywność przeciwnowotworowa, cytotoxic activity, linie komórkowe HeLa, KB, MCF-7, human cancer cell lines HeLa, KB and MCF-7