Synteza i transformacje halogenowanych pochodnych estrów kwasów β-imino oraz β-aminofosfonowych - Klarek, Mateusz Mikołaj (My University, 2023)
W części literaturowej poruszone zostały trzy istotne tematy związane bezpośrednio z częścią badawczą niniejszej pracy doktorskiej. Pierwszy z nich dotyczy transformacji halogenowanych imin, zarówno na drodze reduktywnej cyklizacji, prowadzącej do azyrydyn, jak również katalizowanej zasadowo reakcji przesunięcia [1,3] protonu. Niewątpliwie, jednym z wiodących nurtów niniejszej rozprawy doktorskiej jest tematyka trójczłonowych związków heterocyklicznych – azyrydyn. Związki te, będące azotowymi analogami epoksydów, poprzez niezwykle reaktywny trójczłonowy pierścień są doskonałym źródłem szerokiej gamy związków aminowych. W niniejszym przeglądzie literaturowym szczególną uwagę poświęcono azyrydynom podstawionym heteroatomami (atomami halogenów oraz grupą fosfonianową) – zarówno pod kątem syntetycznym, jak i omówieniu ich reaktywności. Spójnym elementem kończącym część literaturową jest dyskusja dotycząca kwasów aminofosfonowych i ich estrów, będących analogami aminokwasów, w kontekście ich zastosowania biologicznego. W części omówienia i dyskusji wyników, podjęto temat syntezy oraz transformacji α,α-halofluorowanych β-imino- oraz β-aminofosfonianów. Przedstawiono wydajne (>87%) i jednoetapowe podejście prowadzące do uzyskania bromofluoro- oraz chlorofluoro β-iminofosfonianów na drodze halogenowania mieszaniny tautomerycznej β-enamino-/β-iminofosfonianów. Następcza reakcja redukcji prekursorów iminowych dała możliwość otrzymania odpowiednich β-aminofosfonianów w postaci mieszaniny racemicznej lub z wysoką diastereoselektywnością. W dalszym kroku wykazano możliwość przekształcenia α,α-halofluorowanych β-aminofosfonianów do nieznanych dotąd N-podstawionych 2-fluorowanych azyrydyno-2-fosfonianów. Na podstawie badań spektroskopowych oraz obliczeń teoretycznych (m.in. poprzez modelowanie stanów przejściowych reakcji cyklizacji), określono geometrię cis/trans zsyntetyzowanych azyrydyn. Ponadto, w ramach niniejszej pracy, opracowano procedurę pozwalającą na izolację chiralnej fluoropodstawionej trans-azyrydyny, jak również cis-fosfonoazyrydyny nie zawierającej atomu fluoru. Zbadano również wpływ atomu fluoru na reaktywność azyrydyny poprzez katalizowaną kwasem, regioselektywną reakcję otwarcia pierścienia. Analogiczną ścieżkę reakcyjną opracowano dla α,α-dibromowanych pochodnych, będących materiałem wyjściowym w syntezie mieszaniny izomerycznej cis/trans azyrydyn lub pojedynczego izomeru cis-fosfonoazyrydyny. Dopełnieniem prowadzonych badań, było zbadanie możliwości substytucji atomu bromu (lub chloru) β-imino oraz β-aminofosfonianów w reakcji z nukleofilami. Dowiedziono, że podstawienie atomu halogenu (Br lub Cl) zachodziło jedynie w przypadku reakcji z NaN3, a reakcji substytucji nukleofilowej towarzyszyła hydroliza jednej z grup etoksylowych z ugrupowania fosfonianowego. Zastosowanie bezwodnych warunków reakcji, skutkowało przesunięciem [1,3] protonu i reakcją dehydrohalogenacji α,α-halofluorowanego β-iminofosfonianu, prowadzącymi do uzyskania produktu ze sprzężonym układem wiązań C=N-C=C. Istotnym elementem pracy, było wykazanie zastosowania N-odblokowanych α,α-halofluorowanych β-aminofosfonianów w reakcji z N-Boc aminokwasami, prowadząc do uzyskania fosfonianowych analogów dipeptydów, będących interesującym celem w kontekście potencjalnego zastosowania biologicznego. W części kończącej pracę doktorską, zamieszczono opis wykonywanych eksperymentów, charakterystykę spektroskopową zsyntetyzowanych związków oraz atlas widm i spis cytowanej literatury. The literature part includes three important topics directly related to the research part of this doctoral thesis. The first concerns halogenated imine transformation, both by reductive cyclization, leading to aziridines, and by the base-catalyzed [1,3] proton shift reaction. Undoubtedly, one of the leading theme of this doctoral dissertation is the three-membered heterocyclic compounds - aziridines. These compounds, which are nitrogen analogs of epoxides, are an excellent source of a wide range of amine derivatives due to their extremely reactive three-membered ring. In this literature review, special attention was paid to aziridines substituted with heteroatoms (halogen atoms and a phosphonate group) - both from a synthetic perspective and a discussion of their reactivity. A coherent element ending the literature part is a discussion on aminophosphonic acids and their esters, which are analogues of amino acids, in the context of their biological applications. In the results section, the topic of the synthesis and transformation of α,α-halofluorinated β-imino- and β-aminophosphonates was discussed. The efficient one-pot halofluorination of a β-enaminophosphonate/β-iminophosphonate tautomeric mixture resulting in α,α-halofluorinated β-iminophosphonates is reported. Subsequent imine reduction gave the corresponding β-aminophosphonates as a racemic mixture or with high diastereoselectivity. The proposed protocol is the first example of a synthesis of N-inactivated aziridines substituted by a fluorine and phosphonate moiety on the same carbon atom. Based on spectroscopic and theoretical studies, we determined the cis/trans geometry of the resulting fluorinated aziridine-2-phosphonate. Our procedure, involving the reduction of cis/trans fluoroaziridine mixture allows us to isolate chiral trans-aziridines as well as cis-aziridines that do not contain a fluorine atom. We also investigated the influence of the fluorine atom on the reactivity of aziridine through an acid-catalyzed regioselective ring-opening reaction. The research was complemented by examining the possibility of substituting the bromine (or chlorine) atom with β-imino and β-aminophosphonates in the reaction with nucleophiles. It was found out that the substitution of the halogen atom (Br or Cl) occurred only in the case of reaction with NaN3, and the nucleophilic substitution reaction was accompanied by hydrolysis of one of the ethoxy groups from the phosphonate moiety. The use of anhydrous reaction conditions resulted in a [1,3]-proton shift and the dehydrohalogenation reaction of α,α-halofluorinated β-iminophosphonate, leading to a product with a conjugated C=N-C=C bond system. An important element of the work was the use of N-deprotected α,α-halofluorinated β-aminophosphonates in the reaction with N-Boc amino acids, leading to obtain the phosphonate analogues of dipeptides, which are an interesting target in the biological point of view. The concluding part of the doctoral thesis contains a description of the experiments performed, spectroscopic characteristics of the synthesized compounds, a set of spectra, and a bibliography.
Synthesis and transformations of halogenated β-imino and β-aminophosphonic acid esters derivatives
Wydział Chemii
Keywords: β-iminofosfoniany; β-aminofosfoniany; halofluorowanie; azyrydyny; β-iminophosphonate; β-aminophosphonates; halofluorination; aziridine