Identyfikacja nowych modyfikatorów niekanonicznej biosyntezy toksycznego białka poliglicynowego ze zmutowanego mRNA FMR1 - Tutak, Katarzyna (My University, 2024)
Choroby związane z premutacją łamliwego chromosomu X (FXPAC) wynikają z mutacji w genie FMR1 na chromosomie X, który odpowiada za produkcję białka FMRP. Rejon regulatorowy genu FMR1 zawiera między 25–35 powtórzeń trójki nukleotydowej CGG, natomiast patologiczna ekspansja w zakresie od 55 do 200 powtórzeń leży u podstaw FXPAC, prowadząc do chorób takich jak zespół drżenia/ataksji związanej z łamliwym chromosomem X (FXTAS) i przedwczesne wygasanie funkcji jajników (FXPOI). Patomechanizmy zaangażowane w wywołanie i progresję FXPAC obejmują sekwestrację białek do toksycznego RNA tworzącego struktury drugorzędowe, kotranskrypcyjne powstawanie tzw. pętel R powodujących uszkodzenie DNA oraz związaną z powtórzeniami translację typu RAN, która prowadzi do produkcji toksycznych białek, zwłaszcza białek poliglicynowych FMRpolyG agregujących w mózgu pacjentów. Głównym celem pracy doktorskiej była identyfikacja nowych modyfikatorów translacji RAN. W badaniu zidentyfikowano ponad 60 białek wiążących się ze zmutowanym mRNA FMR1 i wśród nich scharakteryzowano czynniki regulujące translację RAN. W szczególności zubożenie niektórych białek, w tym RPS26, RPS25, DHX15, DDX21 i ALYREF, wpłynęło na poziom i agregację FMRpolyG, podkreślając ich rolę w patologii FXPAC. Praca to dostarcza wglądu w mechanizmy FXPAC i identyfikuje nowe modyfikatory translacji RAN, co sugeruje, że skład podjednostki 40S ma kluczowe znaczenie w regulacji tego procesu. Fragile X-premutation-associated conditions (FXPAC) stem from mutations in the FMR1 gene on the X chromosome, which affects the fragile X messenger ribonucleoprotein 1 protein (FMRP) production. Normal FMR1 genes have 25–35 CGG repeats, but expansions to 55–200 repeats cause FXPAC, leading to conditions like fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) and primary ovarian insufficiency (FXPOI). FXPAC pathology involves toxic RNA forming secondary structures, co-transcriptional R loops causing DNA damage, and repeat-associated non-ATG (RAN) translation producing harmful proteins, notably FMRpolyG, which aggregates in the brain. The main aim of PhD thesis was to identify novel RAN translation modifiers. The study identified over 60 proteins binding to mutant FMR1 mRNA, with some regulating RAN translation. Specifically, depletion of certain proteins, including RPS26, RPS25, DHX15, DDX21, and ALYREF, impacted FMRpolyG levels and aggregation, highlighting their role in FXPAC pathology. This research provides insights into FXPAC mechanisms and identifies novel RAN translation modifiers, suggesting the 40S subunit's composition is crucial in CGG-related RAN translation regulation.
Identification of novel modifiers of noncanonical biosynthesis of toxic polyglycine protein from mutant FMR1 mRNA
Wydział Biologii
Keywords: Gen FMR1; niestabilne powtórzenia CGG; ekspansja powtórzeń trójnukleotydowych; poliglicyna; białka rybosomalne; FMR1; unstable CGG repeats; expansion of triplet repeats; polyglycine; ribosomal proteins