Genome-wide characterization of STAT1 and NFκB-mediated Signal Integration in Vascular Inflammation - Piaszyk-Borychowska, Anna (My University, 2020)
Atherosclerosis is a leading cause of mortality world-wide. The key etiological factor is vascular inflammation, mediated by vascular smooth muscle cells and immune cells. Signal Integration (SI) between JAK-STAT and TLR4 signaling pathways plays a crucial role in pro-inflmmatory response. Genome-wide transcriptome (RNA-seq) and genome (ChIP-seq) analysis revealed, that synergistic IFNγ-, IFNα- and LPS-dependent activation of STAT1- and NFκB-containing transcriptional complexes binding to composite GAS/ISRE and NFκB sites in the close proximity on DNA, due to STAT1-dependent open chromatin state, underlies the mechanism of robust pro-inflammatory gene expression in vascular cells. Moreover, it was proposed the mechanism regulating SI between JAK-STAT and TLR4 pathways in the context of pro-inflammatory gene down-regulation, in which STAT1 and NFκB mediate negative histone mark deposition. Next, a role of STAT1 in IFNγ-dependent vascular smooth muscle cell-specific gene expression relying on hierarchical collaboration with cell type-specific transcription factor, was proposed. This research could be used in the future to develop new diagnostic and therapeutical strategies against atherosclerosis.

Miażdżyca naczyń krwionośnych stanowi główną przyczynę śmiertelności na świecie. Kluczowym czynnikiem etiologicznym jest stan zapalny w obrębie naczyń, mediowany przez komórki mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i komórki układu odpornościowego. Istotną rolę w odpowiedzi zapalnej odgrywa integracja sygnałowa (SI) pomiędzy szlakami JAK-STAT oraz TLR4. Dzięki całogenomowej analizie transkryptomu (RNA-seq) oraz genomu (ChIP-seq) wykazano, że synergistyczna IFNγ-, IFNα- oraz LPS-zależna aktywacja kompleksów transkrypcyjnych zawierających białka STAT1 oraz NFκB, wiążących się do miejsc kompozytowych GAS/ISRE oraz NFκB w bliskiej odległości w łańcuchu DNA, dzięki STAT1-zależnej otwartej konformacji chromatyny, leży u podstaw mechanizmu potężnej ekspresji genów prozapalnych w komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych. Ponadto w pracy zaproponowano mechanizm regulujący SI pomiędzy szlakami JAK-STAT i TLR4 w kontekście obniżonej ekspresji genów prozapalnych, w którym białka STAT1 oraz NFκB pośredniczą w negatywnym znakowaniu histonów. Następnie zaproponowano rolę czynnika STAT1 w IFNγ-zależnej ekpresji genów, specyficznej dla komórek śródbłonka naczyń krwionośnych, potencjalnie zależną od hierarchicznego współdziałania z komórkowo-specyficznym czynnikiem transkrypcyjnym. Badania mogą w przyszłości zostać wykorzystane w diagnostyce oraz terapii miażdżycy.
Całogenomowa analiza integracji szlaków sygnałowych czynników STAT1 i NFκB w procesie zapalnym naczyń krwionośnych
Wydział Biologii
Keywords: miażdżyca; zapalenie naczyń krwionośnych; interferony; atherosclerosis; vascular inflammation; interferons