Synteza, badania strukturalne i aktywność przeciwnowotworowa nowych fluorowanych α-aminofosfonianów - Ciesielska, Karolina (My University, 2024)
α-Aminofosfoniany są ważnymi przedstawicielami związków fosforoorganicznych. Wykazują one szereg aktywności biologicznych, takich jak inhibicja enzymów, działanie przeciwwirusowe, czy przeciwnowotworowe. Jednym z enzymów, którego podwyższony poziom prowadzi do poważnych konsekwencji w organizmie, jest urokinaza. Nadekspresja tego białka związana jest z nasileniem przebiegu choroby nowotworowej. Zahamowanie działania urokinazy może skutkować polepszeniem rokowań dla pacjentów. Wprowadzenie fluoru do cząsteczek związków chemicznych jest strategią umożliwiającą modulowanie właściwości tych związków. Celem badań prowadzonych w ramach projektu doktorskiego była synteza nowych fluorowanych α-aminofosfonianów, badania strukturalne otrzymanych związków, a także badania aktywności biologicznej. Tytułowe związki otrzymano na drodze hydrofosfonylacji imin. Opracowano nową, mechanochemiczną metodę otrzymywania imin, która wpisuje się w zasady zielonej chemii. Do syntezy α-aminofosfonianów zastosowano chiralne aminy, wobec czego produkty otrzymywane były w postaci mieszanin diastereoizomerycznych. Wszystkie związki zostały szczegółowo scharakteryzowane metodami zarówno spektroskopowymi, jak i spektrometrycznymi. Ustalono konfigurację absolutną nowego centrum chiralności. α-Aminofosfoniany poddano badaniom aktywności biologicznej. Badania przeprowadzono in vitro względem dziesięciu linii komórkowych ludzkich nowotworów oraz względem jednej linii komórek prawidłowych. α-Aminofosfoniany zostały również poddane testom inhibicji urokinazy. α-Aminophosphonates are important representatives of organophosphorus compounds. They exhibit a range of biological activities, such as enzyme inhibition, antiviral and anticancer effects. One of the enzymes whose elevated levels lead to serious consequences in the body is urokinase. Overexpression of this protein is associated with an increase in the course of cancer manifested. Inhibition of urokinase activity can result in an improved prognosis for patients. The introduction of a fluorine into the molecules of chemical compounds is a strategy for modulating the properties of these compound. The aim of the research carried out within the framework of the doctoral project was the synthesis of new fluorinated α-aminophosphonates, structural studies of the obtained molecules, as well as biological activity studies. The title compounds were obtained by hydrophosphonylation of imines. New mechanochemical method for imines preparation was developed, which fits in with the principles of green chemistry. For the synthesis of the α-aminophosphonates, chiral amines were used, so that the products were obtained as diastereoisomeric mixtures. All compounds were characterized in detail by both spectroscopic and spectrometric methods. The absolute configuration of new chirality center was determined. α-Aminophosphonates were subjected to biological activity studies. The tests were performed in vitro against ten human cancer cell lines and against one normal cell line. The α-aminophosphonates were also subjected to urokinase inhibition tests.
Synthesis, structural studies and anticancer activity of new fluorinated α-aminophosphonates
Wydział Chemii
Keywords: aminofosfoniany; fluor; diastereoselektywna synteza; aktywność przeciwnowotworowa; urokinaza; aminophosphonates; fluorine; diastereoselective synthesis; anticancer activity; urokinase