Browsing by Author "Bluyssen, Hans. Promotor"

Now showing 1 - 1 of 1
  • Item
    STAT1 – główny czynnik regulatorowy w zapaleniu i dysfunkcji naczyniowej
    (2013-06-06) Sikorski, Krzysztof; Bluyssen, Hans. Promotor
    Cytokina pro-zapalna interferon-gamma (IFNγ) oraz receptor Toll-podobny 4 (TLR4) współdziałają w leukocytach powodując zwiększoną odpowiedź zapalną: znaczny wzrost ekspresji chemokin i cytokin. Stawiamy hipotezę, że podobny mechanizm występuje w komórkach śródbłonka (EC) i mięśni gładkich (SMC). Zakładamy, że odpowiada za to zwiększona aktywacja czynnika transkrypcyjnego STAT1 oraz jego interakcja z czynnikami IRF i NFκB. W rozdziale drugim udowodniono, że wspomniane powyżej zjawisko współdziałania IFNγ i TLR4 występuje w komórkach EC i SMC, powodując znacznie zwiększoną adhezję monocytów do komórek EC, co jest jednym z pierwszych procesów w trakcie tworzenia płytki miażdżycowej. Przedstawiono dowody na zależność tego mechanizmu od STAT1 poprzez użycie inhibitora STAT1 - fludarabiny. W rozdziale trzecim dostarczono kolejnych argumentów na istnienie współdziałania szlaków przekazywania sygnałów IFNγ i TLR4. Analiza danych z płytek wieńcowych i szyjnych wykazała znaczny wzrost ekspresji genów pro-zapalnych i modulujących odpowiedź immunologiczną. Geny, których ekspresja ulega zwiększeniu są chemokinami, cytokinami, cząsteczkami adhezyjnymi i metaloproteazami. Wszystkie te białka są zaangażowane w proces tworzenia płytek miażdżycowych. Rozdział czwarty prezentuje poszukiwania nowych inhibitorów białka STAT1, o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu miażdżycy. Wykorzystując komputerowe metody badań wytypowano listę 12 potencjalnych inhibitorów aktywności STAT1. Następnie związki przetestowano in vitro w modelu komórek EC. Wykazano, że fludarabina, dotychczas uważana ze specyficzny inhibitor STAT1, hamuje również aktywność białka STAT3. Podobnie, wśród badanych związków trzy wykazały aktywność inhibicyjną, jednak żaden z nich nie był w pełni specyficzny. Porównanie sekwencji domen SH2 białek STAT1 i STAT3 pozwoliło na opracowanie nowej strategii poszukiwań specyficznych inhibitorów STAT1, która jest w trakcie realizacji. Podsumowując, niniejsza praca przyniosła nowe odkrycia w dziedzinie biologii płytki miażdżycowej. Zaprezentowano nowy mechanizm dysfunkcji EC oraz przedstawiono informacje świadczące o współdziałaniu IFNγ i TLR4 w płytkach miażdżycowych pacjentów. Badania nad inhibitorami STAT1 pozwoliły na opracowanie nowej strategii poszukiwania takich związków. Owocem badań jest również projekt mający na celu opracowanie nieinwazyjnego testu diagnostycznego wykrywającego zmiany miażdżycowe.