Browsing by Author "Domagalska, Joanna"
Now showing 1 - 1 of 1
Results Per Page
Sort Options
Item Modyfikacja aglikonu Josamycyny z wykorzystaniem regioselektywnej substytucji nukleofilowej typu SN1’ i dipolarnej cykloaddycji Huisgena(2016) Domagalska, Joanna; Przybylski, Piotr. PromotorJosamycyna (leukomycyna A3) należy do rodziny 16-członowych makrolidów naturalnych. Wykazuje szerokie spektrum aktywności antybakteryjnej przeciwko bakteriom Gram–dodatnim oraz przeciwko bakteriom opornym na erytromycyny. Znajduje zastosowanie w leczeniu pacjentów po przeszczepieniach narządów wewnętrznych w celu poprawy ich właściwości immunologicznych, leczeniu chorób górnych dróg oddechowych oraz w połączeniu z innymi lekami stosowana jest w leczeniu niektórych form nowotworów. Mechanizm działania josamycyny polega na jej wiązaniu w tunelu rybosomalnym w dużej podjednostce 50S w pobliżu transferazy peptydylowej (PTC) powodując inhibicję syntezy białek na etapie drugiego i trzeciego wiązania peptydowego, co uniemożliwia dalszy, prawidłowy rozwój komórki. Celem rozprawy doktorskiej były modyfikacje struktury aglikonu 16-członowego antybiotyku makrolidowego - josamycyny. Otrzymano 31 nowego rodzaju pochodnych josamycyny na drodze kombinacji reakcji podstawienia w układzie allilowym i reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji Huisgena. Strukturę i stereochemię nowootrzymanych pochodnych josamycyny zawierających nowe triazolowe ramię przy atomie węgla C(13) ustalono na podstawie analizy spektroskopowej, metodami FT-IR oraz 1D i 2D NMR (z wykorzystaniem technik korelacyjnych 1H-1H COSY, 1H-13C HSQC, 1H-13C HMBC i 1H-1H NOESY) oraz modelowania molekularnego B88 LYP GGA DFT. Na podstawie analizy strukturalnej produktów i badania szybkości reakcji ustalono mechanizm podstawienia w układzie dienowym prowadzącym do otrzymania pochodnych eterowych, jako regio- i diastereoselektywną reakcję substytucji nukleofilowej typu SN1’. Na podstawie testów biologicznych w połączeniu z modelowaniem molekularnym MOG PM6 wykazano, że nowe połączenie triazolowe przy atomie węgla C(13) aglikonu może przyczynić się do występowania leukomycyn o aktywności zarówno przeciwbakteryjnej, jak i przeciwnowotworowej. Ustalono, że najbardziej aktywne związki, posiadające triazolowe ramię z podstawnikiem cukrowym wykazują również wysoką selektywność wobec linii komórek rakowych, co jest istotną informacją w ramach ich potencjalnego wykorzystania. Dodatkowo wykazano, że brak ugrupowania aldehydowego w strukturze makrolidów laktonowych typu leukomycyn, nie jest przeszkodą dla uzyskania wysokiej aktywności cytotoksycznej.