Browsing by Author "Przybylski, Piotr. Promotor"
Now showing 1 - 5 of 5
Results Per Page
Sort Options
Item Funkcjonalizacja aglikonu Spiramycyny przez zastosowanie regio- i stereoselektywnych reakcji kaskadowych(2016) Klich, Katarzyna; Przybylski, Piotr. PromotorW przedstawionej rozprawie doktorskiej opisano syntezę 23 nowych analogów spiramycyny. Opracowano i zoptymalizowano regio- i stereoselektywne kaskadowe reakcje: wewnątrzcząsteczkową transestryfikację oraz podwójną eliminację typu E1cB prowadzącą do otrzymania α,β,γ,δ – nienasyconego aglikonu spiramycyny, w wyniku których opracowano metody syntezy pochodnych SPR1, SPR2, SPR2b oraz SPR3. Na podstawie analizy produktu pośredniego SPR2b metodami NMR oraz obliczeń metodą DFT B88-LYP, zaproponowano mechanizm reakcji kaskadowej prowadzącej do powstania podwójnie nienasyconego aglikonu spiramycyny SPR3. Zoptymalizowano warunki reakcji prowadzącej do usunięcia ugrupowania acetalowego z pochodnej SPR3 i otrzymano pochodną SPR5. Opracowano i zoptymalizowano regio- i stereoselektywne kaskadowe reakcje: addycji typu 1,2 alkoholanu do grupy aldehydowej obecnej w cząsteczce SPR5, następnie sprzężonej addycji 1,6 typu Michael’a do α,β,γ,δ – nienasyconego laktonu prowadzące do uzyskania nowych bicyklicznych pochodnych z pierścieniem furanowym SPR6-SPR11. Na podstawie analizy NMR otrzymanych produktów oraz obliczeń metodą DFT, zaproponowano mechanizm kaskadowej, regio- i stereoselektywnej reakcji addycji. Zoptymalizowano warunki reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji Huisgen’a azydków o zróżnicowanej strukturze do pochodnej SPR10 zawierającej w swojej strukturze wiązanie potrójne (uzyskanie pochodnych SPRH1-SPRH11). Przeprowadzono modelowanie molekularne metodą MOG-PM6 z algorytmem do modelowania dużych molekuł SPR, SPRH3 oraz SPRH6 w tunelu rybosomalnym H.marismortui z dużej podjednostki rybosomalnej 50S. Ustalono zależność między strukturą nowo otrzymanych modyfikacji a ich aktywnością przeciwbakteryjną oraz przeciwnowotworową. Ustalono parametry fizykochemicznych otrzymanych pochodnych i skorelowano je z wynikami testów biologicznych. Struktura i stereochemia otrzymanych nowych analogów spiramycyny SPR1-SPR11, SPRH1-SPRH11 została ustalona na podstawie analizy spektroskopowej, z wykorzystaniem technik: 1H, 13C, DEPT, 1H–1H COSY, 1H–13C HSQC, 1H–13C HMBC, 1H–1H NOESY, FT-IR.Item Modyfikacja aglikonu Josamycyny z wykorzystaniem regioselektywnej substytucji nukleofilowej typu SN1’ i dipolarnej cykloaddycji Huisgena(2016) Domagalska, Joanna; Przybylski, Piotr. PromotorJosamycyna (leukomycyna A3) należy do rodziny 16-członowych makrolidów naturalnych. Wykazuje szerokie spektrum aktywności antybakteryjnej przeciwko bakteriom Gram–dodatnim oraz przeciwko bakteriom opornym na erytromycyny. Znajduje zastosowanie w leczeniu pacjentów po przeszczepieniach narządów wewnętrznych w celu poprawy ich właściwości immunologicznych, leczeniu chorób górnych dróg oddechowych oraz w połączeniu z innymi lekami stosowana jest w leczeniu niektórych form nowotworów. Mechanizm działania josamycyny polega na jej wiązaniu w tunelu rybosomalnym w dużej podjednostce 50S w pobliżu transferazy peptydylowej (PTC) powodując inhibicję syntezy białek na etapie drugiego i trzeciego wiązania peptydowego, co uniemożliwia dalszy, prawidłowy rozwój komórki. Celem rozprawy doktorskiej były modyfikacje struktury aglikonu 16-członowego antybiotyku makrolidowego - josamycyny. Otrzymano 31 nowego rodzaju pochodnych josamycyny na drodze kombinacji reakcji podstawienia w układzie allilowym i reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji Huisgena. Strukturę i stereochemię nowootrzymanych pochodnych josamycyny zawierających nowe triazolowe ramię przy atomie węgla C(13) ustalono na podstawie analizy spektroskopowej, metodami FT-IR oraz 1D i 2D NMR (z wykorzystaniem technik korelacyjnych 1H-1H COSY, 1H-13C HSQC, 1H-13C HMBC i 1H-1H NOESY) oraz modelowania molekularnego B88 LYP GGA DFT. Na podstawie analizy strukturalnej produktów i badania szybkości reakcji ustalono mechanizm podstawienia w układzie dienowym prowadzącym do otrzymania pochodnych eterowych, jako regio- i diastereoselektywną reakcję substytucji nukleofilowej typu SN1’. Na podstawie testów biologicznych w połączeniu z modelowaniem molekularnym MOG PM6 wykazano, że nowe połączenie triazolowe przy atomie węgla C(13) aglikonu może przyczynić się do występowania leukomycyn o aktywności zarówno przeciwbakteryjnej, jak i przeciwnowotworowej. Ustalono, że najbardziej aktywne związki, posiadające triazolowe ramię z podstawnikiem cukrowym wykazują również wysoką selektywność wobec linii komórek rakowych, co jest istotną informacją w ramach ich potencjalnego wykorzystania. Dodatkowo wykazano, że brak ugrupowania aldehydowego w strukturze makrolidów laktonowych typu leukomycyn, nie jest przeszkodą dla uzyskania wysokiej aktywności cytotoksycznej.Item Modyfikacje rdzenia benzochinonowego naturalnego makrolaktamu – geldanamycyny oraz ich wpływ na właściwości przeciwnowotworowe(2022) Skrzypczak, Natalia Anna; Przybylski, Piotr. PromotorAntybiotyki ansamycynowe posiadają relatywnie płaski rdzeń aromatyczny i alifatyczny łańcuch – most ansamycynowy i wykazują aktywność antybakteryjną, antywirusową, jak i przeciwnowotworową. Jednym z przedstawicieli ansamycyn benzenoidowych jest geldanamycyna, która hamuje aktywność białek szoku cieplnego (Hsp90). Celem rozprawy doktorskiej było otrzymanie różnych typów nowych pochodnych geldanamycyny oraz ustalenie wpływu rodzaju modyfikacji na relację struktura – aktywność. Przeprowadziłam funkcjonalizację ramienia C(17), wprowadzając podstawniki aminowe o różnej naturze chemicznej. Założeniem było sprawdzenie jak rozerwanie makrocyklicznej struktury mostu wpływa na jego orientację względem rdzenia i aktywność biologiczną. W celu poprawy rozpuszczalności otrzymałam serię analogów zawierających ugrupowanie czwartorzędowej soli amoniowej. Sfunkcjonalizowano również ramię przy pozycji C(17) wykorzystując reakcje Huisgena oraz Hecka. Aby przetestować możliwe inne potencjalne sposoby wiązania pochodnych geldanamycyny z Hsp90 oraz w celu zmniejszenia toksyczności zaplanowano kaskadową heterocyklizację rdzenia geldanamycyny do układów benzoksazolowych. Na podstawie analizy widm NMR oraz FT-IR, a także metod krystalograficznych ważnym było ustalenie struktur i konformacji pochodnych. Zwieńczeniem pracy było ustalenie korelacji struktura – aktywność biologiczna, tzw. SAR, poprzez konfrontacje wyznaczonych parametrów fizykochemicznych otrzymanych pochodnych wraz ze sposobem ich wiązania w NBD Hsp90 oraz otrzymanymi danymi odnośnie aktywności przeciwnowotworowej.Item Synteza i struktura nowych aminowych analogów ansamycynowego antybiotyku rifampicyny(2012-06-04T06:30:26Z) Pyta, Krystian; Przybylski, Piotr. PromotorNa drodze aminowania redukcyjnego, różnymi metodami, zsyntezowano 18 (AR1-AR18) nowych aminowych analogów ansamycynowego antybiotyku rifampicyny (Rif). Ustalono, że najlepszą metodą syntezy aminowych analogów AR1-AR18 jest aminowanie redukcyjne z użyciem NaBH3CN w obecności HCl, jako katalizatora. Na podstawie danych uzyskanych z widm 1D NMR: 1H, 13C, 15N i 2D NMR: 1H-1H COSY, 1H-13C HSQC, 1H-13C HMBC, 1H-1H NOESY, 1H-15N HSQC, 1H-15N HMBC oraz FT-IR ustalona została struktura AR1-AR18 i Rif w rozpuszczalnikach aprotycznych i protycznych. Analiza danych spektroskopowych z wynikami badań krystalograficznych wykazały, że niezależnie od rodzaju użytego rozpuszczalnika AR1-AR18 występują w formie zwitterjonowej, podczas gdy dla Rif wewnątrzcząsteczkowe przeniesienie protonu jest realizowane w rozpuszczalnikach protycznych. Wyniki testów aktywności biologicznych Rif i AR1–AR18 w połączeniu z analizą oddziaływań ligand-enzym wskazały, że za ekstremalnie wysoka aktywność przeciwbakteryjna Rif jest zależna od miejsca protonacji. Zaproponowano nowy model inhibicji bakteryjnej polimerazy RNA dla ansamakrolidów. Na podstawie danych uzyskanych z badań tandemowych MALDI-TOF MS w trybie jonów dodatnich zaproponowano drogi fragmentacji masowej Rif oraz AR1–AR7. Biorąc pod uwagę wszystkie dane spektrometryczne dowiedziono, że fragmentacja Rif i jej AR1–AR7 analogów jest głównie przeprowadzana na moście ansamycynowym. Na drogi rozpadu masowego nowych aminowych analogów AR1–AR7 nie ma wpływu natura i wielkość podstawnika przy atomie węgla C(38). Sygnały od jonów B, K i N ze względu na ich relatywnie wysoką intensywność oraz obecność we wszystkich widmach analogów mogą służyć do wykrywania tego typu związków np. w materiałach biologicznych.Item Synteza i ustalenie korelacji struktura-aktywność biologiczna nowych pochodnych 14- i 15-członowych antybiotyków makrolidowych zawierających przebudowane ramiona sacharydowe(2021) Janas, Anna Dominika; Przybylski, Piotr. Promotor; Pyta, Krystian. PromotorCelem niniejszej rozprawy doktorskiej było zsyntezowanie nowych pochodnych 14- i 15-członowych laktonowych antybiotyków makrolidowych, zawierających przebudowane ramiona sacharydowe oraz funkcjonalizacja aglikonu klarytromycyny i ocena jej przydatności do dalszych zastosowań w poszukiwaniu nowych antybiotyków. W wyniku pracy otrzymano 50 nowych pochodnych, w tym 18 węglanowo-triazolowych analogów azytromycyny otrzymanych w wyniku reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji Huisgena, 23 nowe sole N-alkiloamoniowe azytromycyny, 6 nowych soli N-alkiloamoniowych klarytromycyny oraz 3 związki hybrydowe powstałe w wyniku połączenia modyfikowanych antybiotyków makrolidowych z alkaloidem – kolchiceiną. Dodatkowo, przeprowadzono również syntezę nowego związku o nietypowej strukturze, stanowiącego alternatywną platformę do dalszej transformacji. Wszystkie struktury nowych pochodnych zostały ustalone na podstawie analizy spektroskopowe, z wykorzystaniem technik: 1H, 13C, 1H-1H COSY, 1H-1H NOESY, 1H-13C HSQC i 1H-13C HMBC, FT-IR, ESI-MS oraz modelowania molekularnego jedną z metod DFT. Ustalona została zależność pomiędzy strukturą nowo otrzymanych pochodnych a ich aktywnością przeciwbakteryjną i cytotoksycznością. Dodatkowo wyniki te zostały skorelowane z wyznaczonymi parametrami fizykochemicznymi, tj. z clogP i rozpuszczalnością w wodzie oraz modelem wiązania tych antybiotyków w tunelu rybosomalnym.