Synteza oraz badania aktywności cytotoksycznej nowych analogów nukleozydów pirymidynowych o zmienionej konfiguracji na atomie węgla w pozycji 2’ lub 3’

Abstract

Ideą niniejszej rozprawy była synteza nowych analogów nukleozydów pirymidynowych o odwróconej konfiguracji na atomie węgla w pozycji 2’ lub 3’. Nadrzędną strategią było praktyczne zastosowanie koncepcji pronukleotydów, co nastąpiło wskutek przeprowadzenia otrzymanych wcześniej komponentów nukleozydowych do postaci 5’-amidofosforanów. Pracę zrealizowano w oparciu o cytarabinę, rybotymidynę oraz tymidynę, poprzez wygenerowanie w obrębie ich cząsteczek dodatkowego układu cyklicznego. Oddzielny koncept stanowiło uzyskanie szeregu pochodnych 3’-azydo-3’-deoksytymidyny, wpisujących się w koncepcję ”twin drugs”. W celu otrzymania tego typu molekuł wykorzystano reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji Huisgena, badając przy tym efektywność stosowania wybranych katalizatorów, pozwalających na syntezę poszczególnych regioizomerów. Dodatkowy element w poszukiwaniu skutecznych terapeutyków stanowiły próby modyfikacji znanych analogów nukleozydowych w kierunku pochodnych dinukleozydowych. Obok syntezy nowych pronukleotydów, istotną kwestię stanowiły badania otrzymanych analogów zarówno wobec wybranych linii komórek nowotworowych, jak również komórek zdrowych, co pozwoliło wyznaczyć wartość IC50, określającą efekt cytotoksyczny badanych związków oraz SI (ang. selectivity index), parametr opisujący selektywność w hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych, w porównaniu do komórek nienowotworowych.

The idea behind this disseration was to sythesize new analogues of pyrimidine nucleosides with a modified configuration of the carbon atom at positions 2’ or 3’. The defining strategy was to put into practice usages of the concept of pronucletides, which was preceded by introducing earlier derived nucleoside components into 5’-phosphoramidate form. The work was carried out basing on cytarabine, ribothymidine and thimidyne, by generating an additional cyclic moiety in their molecules. As a further step, some novel 3’-azido-3’-deoxythymidine were obtained, therefore following the “twin drugs” concept. To synthesize these types of molecules, the Huisgen 1, 3-dipolar cycloaddition reaction was used, while at the same time the effectivity of different catalysts was tested, which in turn allowed for the synthesis of particular regioisomers. Another element in the search for effective therapeutics were attempts at modifying known nucleoside analogues into dinucleoside derivatives. Aside from the synthesis of new pronucleotides, the analogues were also tested against different cancer cell lines and also healthy cells, which allowed for the calculation of the value of IC50, describing the cytotoxic effects of the investigated compounds as well as the SI (selectivity index), a parameter that describes the selectivity of impeding the growth of cancer cells, as opposed to healthy cells.