Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/10593/14719
Title: Modyfikacja aglikonu Josamycyny z wykorzystaniem regioselektywnej substytucji nukleofilowej typu SN1’ i dipolarnej cykloaddycji Huisgena
Other Titles: Modification of the aglycone Josamycin using a regioselective nucleophilic substitution type SN1' and Huisgen dipolar cycloaddition
Authors: Domagalska, Joanna
Advisor: Przybylski, Piotr. Promotor
Keywords: antybiotyki
antibiotics
josamycyna
josamycin
spektroskopia
spectroscopy
aktywność przeciwbakteryjna
antibacterial activity
Issue Date: 2016
Abstract: Josamycyna (leukomycyna A3) należy do rodziny 16-członowych makrolidów naturalnych. Wykazuje szerokie spektrum aktywności antybakteryjnej przeciwko bakteriom Gram–dodatnim oraz przeciwko bakteriom opornym na erytromycyny. Znajduje zastosowanie w leczeniu pacjentów po przeszczepieniach narządów wewnętrznych w celu poprawy ich właściwości immunologicznych, leczeniu chorób górnych dróg oddechowych oraz w połączeniu z innymi lekami stosowana jest w leczeniu niektórych form nowotworów. Mechanizm działania josamycyny polega na jej wiązaniu w tunelu rybosomalnym w dużej podjednostce 50S w pobliżu transferazy peptydylowej (PTC) powodując inhibicję syntezy białek na etapie drugiego i trzeciego wiązania peptydowego, co uniemożliwia dalszy, prawidłowy rozwój komórki. Celem rozprawy doktorskiej były modyfikacje struktury aglikonu 16-członowego antybiotyku makrolidowego - josamycyny. Otrzymano 31 nowego rodzaju pochodnych josamycyny na drodze kombinacji reakcji podstawienia w układzie allilowym i reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji Huisgena. Strukturę i stereochemię nowootrzymanych pochodnych josamycyny zawierających nowe triazolowe ramię przy atomie węgla C(13) ustalono na podstawie analizy spektroskopowej, metodami FT-IR oraz 1D i 2D NMR (z wykorzystaniem technik korelacyjnych 1H-1H COSY, 1H-13C HSQC, 1H-13C HMBC i 1H-1H NOESY) oraz modelowania molekularnego B88 LYP GGA DFT. Na podstawie analizy strukturalnej produktów i badania szybkości reakcji ustalono mechanizm podstawienia w układzie dienowym prowadzącym do otrzymania pochodnych eterowych, jako regio- i diastereoselektywną reakcję substytucji nukleofilowej typu SN1’. Na podstawie testów biologicznych w połączeniu z modelowaniem molekularnym MOG PM6 wykazano, że nowe połączenie triazolowe przy atomie węgla C(13) aglikonu może przyczynić się do występowania leukomycyn o aktywności zarówno przeciwbakteryjnej, jak i przeciwnowotworowej. Ustalono, że najbardziej aktywne związki, posiadające triazolowe ramię z podstawnikiem cukrowym wykazują również wysoką selektywność wobec linii komórek rakowych, co jest istotną informacją w ramach ich potencjalnego wykorzystania. Dodatkowo wykazano, że brak ugrupowania aldehydowego w strukturze makrolidów laktonowych typu leukomycyn, nie jest przeszkodą dla uzyskania wysokiej aktywności cytotoksycznej.
The aim of the dissertation was modifications of the aglycone’s structure of 16-membered macrolide antibiotic – josamycin. 31 new type derivatives of josamycin containing introduced new triazole arm were obtained by a combination of a substitution reaction in the allyl system and the 1,3-dipolar Huisgen cycloaddition. Structures and stereochemistry of new leucomycin analogs containing new triazole functionalized arm at C(13) were determined by FT-IR, 1D and 2D NMR and molecular optimization B88 LYP (GGA) DFT method. Unexpected mechanism of substitution SN1’ within diene system was established by reaction rate analysis at different conditions. Biological tests in combination with the molecular modeling MOG PM6 indicated that the structure of new triazole arm at C(13) of the aglycone contributes leucomycins’ activity, both antimicrobial and anticancer. The most active compounds containing triazole arm substituted by saccharides also have high selectivity in cancer cells, which is important in the context of potential future applications. Additionally, demonstrated that the lack of the aldehyde in the structure of the macrolide lactone type leucomycin is not necessary to achieve a high cytotoxic and antibacterial properties by this class of novel antibiotics.
Description: Wydział Chemii: Zakład Syntezy i Struktury Związków Organicznych
URI: http://hdl.handle.net/10593/14719
Appears in Collections:Doktoraty (WCH)
Doktoraty 2010-2022 /dostęp ograniczony, możliwy z komputerów w Bibliotece Uniwersyteckiej/

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
PRACA DOKTORSKA.pdf
  Restricted Access
32.62 MBAdobe PDFView/Open
Show full item record



Items in AMUR are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.