Modyfikacje rdzenia benzochinonowego naturalnego makrolaktamu – geldanamycyny oraz ich wpływ na właściwości przeciwnowotworowe
Loading...
Date
2022
Authors
Advisor
Editor
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Title alternative
Modifications of the benzoquinone core of the natural macrolactam - geldanamycin and their influence on anticancer properties
Abstract
Antybiotyki ansamycynowe posiadają relatywnie płaski rdzeń aromatyczny i alifatyczny łańcuch – most ansamycynowy i wykazują aktywność antybakteryjną, antywirusową, jak i przeciwnowotworową. Jednym z przedstawicieli ansamycyn benzenoidowych jest geldanamycyna, która hamuje aktywność białek szoku cieplnego (Hsp90). Celem rozprawy doktorskiej było otrzymanie różnych typów nowych pochodnych geldanamycyny oraz ustalenie wpływu rodzaju modyfikacji na relację struktura – aktywność. Przeprowadziłam funkcjonalizację ramienia C(17), wprowadzając podstawniki aminowe o różnej naturze chemicznej. Założeniem było sprawdzenie jak rozerwanie makrocyklicznej struktury mostu wpływa na jego orientację względem rdzenia i aktywność biologiczną. W celu poprawy rozpuszczalności otrzymałam serię analogów zawierających ugrupowanie czwartorzędowej soli amoniowej. Sfunkcjonalizowano również ramię przy pozycji C(17) wykorzystując reakcje Huisgena oraz Hecka. Aby przetestować możliwe inne potencjalne sposoby wiązania pochodnych geldanamycyny z Hsp90 oraz w celu zmniejszenia toksyczności zaplanowano kaskadową heterocyklizację rdzenia geldanamycyny do układów benzoksazolowych. Na podstawie analizy widm NMR oraz FT-IR, a także metod krystalograficznych ważnym było ustalenie struktur i konformacji pochodnych. Zwieńczeniem pracy było ustalenie korelacji struktura – aktywność biologiczna, tzw. SAR, poprzez konfrontacje wyznaczonych parametrów fizykochemicznych otrzymanych pochodnych wraz ze sposobem ich wiązania w NBD Hsp90 oraz otrzymanymi danymi odnośnie aktywności przeciwnowotworowej.
Ansamycin antibiotics have a relatively flat aromatic core and an aliphatic chain - ansamycin bridge and are known for their antibacterial, antiviral and antitumor activity. One of the representatives of the benzenoid ansamycins is geldanamycin, which inhibits the activity of heat shock proteins (Hsp90). The aim of the doctoral dissertation was to obtain various types of new geldanamycin derivatives and to determine the influence of the type of modification on the structure-activity relationship. I functionalised the C(17) arm by introducing amine substituents of various chemical nature. The assumption was to check how the disruption of the macrocyclic structure of the bridge affects its orientation towards the aromatic core and biological activity. In order to improve the solubility, I obtained a series of analogs containing a quaternary ammonium salt moiety. The arm at position C(17) was also functionalized using the Huisgen and Heck reactions. To test possible other potential ways of binding geldanamycin derivatives to Hsp90 and to reduce toxicity, cascade heterocyclization of the geldanamycin core to benzoxazole systems was planned. Based on the analysis of NMR and FT-IR spectra, as well as crystallographic methods, it was important to determine the structures and conformation of the derivatives. The last part of the work was to establish the structure-biological activity correlation (SAR), by confronting the determined physicochemical parameters of the obtained derivatives with the method of their binding in NBD Hsp90 and the obtained data on antitumor activity.
Ansamycin antibiotics have a relatively flat aromatic core and an aliphatic chain - ansamycin bridge and are known for their antibacterial, antiviral and antitumor activity. One of the representatives of the benzenoid ansamycins is geldanamycin, which inhibits the activity of heat shock proteins (Hsp90). The aim of the doctoral dissertation was to obtain various types of new geldanamycin derivatives and to determine the influence of the type of modification on the structure-activity relationship. I functionalised the C(17) arm by introducing amine substituents of various chemical nature. The assumption was to check how the disruption of the macrocyclic structure of the bridge affects its orientation towards the aromatic core and biological activity. In order to improve the solubility, I obtained a series of analogs containing a quaternary ammonium salt moiety. The arm at position C(17) was also functionalized using the Huisgen and Heck reactions. To test possible other potential ways of binding geldanamycin derivatives to Hsp90 and to reduce toxicity, cascade heterocyclization of the geldanamycin core to benzoxazole systems was planned. Based on the analysis of NMR and FT-IR spectra, as well as crystallographic methods, it was important to determine the structures and conformation of the derivatives. The last part of the work was to establish the structure-biological activity correlation (SAR), by confronting the determined physicochemical parameters of the obtained derivatives with the method of their binding in NBD Hsp90 and the obtained data on antitumor activity.
Description
Wydział Chemii
Sponsor
Narodowe Centrum Nauki, OPUS 13 nr grantu: UMO-2017/25/B/ST5/00291
Keywords
geldanamycyna, geldanamycin, antybiotyki ansamycynowe, ansamycin antibiotics, heterocyklizacja, heterocyclization, synteza organiczna, organic synthesis, spektroskopia, spectroscopy