Związki hybrydowe pochodnych kofeiny o potencjalnej aktywności biologicznej

Abstract

W wyniku przeprowadzonych w ramach pracy doktorskiej syntez otrzymałem 45 nowych pochodnych kofeiny, które powstały poprzez połączenie jej cząsteczki z innymi układami o udokumentowanej aktywności biologicznej: pochodnymi uracylu, stilbenami, imidazolami oraz pirazolami. W procesie syntezy wykorzystałem głównie reakcje substytucji nukleofilowej oraz 1,3-dipolarną cykloaddycję Huisgena. Zsyntezowane związki podzieliłem na cztery grupy zróżnicowane pod względem strukturalnym. Budowę chemiczną otrzymanych pochodnych potwierdziłem metodami spektroskopowymi, w tym spektroskopią w podczerwieni (FT-IR), spektrometrią mas (EI/ESI-MS) oraz magnetycznym rezonansem jądrowym (1H NMR i 13C NMR). Nowe hybrydy poddano szerokim testom biologicznym, oceniając m.in. aktywność hemolityczną, cytoprotekcyjną (w ochronie przed wolnymi rodnikami generowanymi przez związek AAPH) oraz zdolność do chelatowania jonów metali. Przebadano również działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze pochodnych, ich zdolność do inhibicji enzymów (acetylocholinoesterazy i alfa-glukozydazy) oraz cytotoksyczność wobec linii komórkowych nowotworów U87 i HT29. Uzyskane wyniki potwierdzają wysoce zróżnicowaną i obiecującą aktywność otrzymanych koniugatów. Niektóre związki wykazały zdolność do ochrony komórek przed stresem oksydacyjnym. Najlepszy rezultat uzyskano dla pochodnej 35 (72,62% ± 1,89), charakteryzującej się aktywnością porównywalną z aktywnością związku referencyjnego. Wyjątkową skuteczność w hamowaniu rozwoju patogenu środowiskowego Botrytis cinerea odnotowano dla związku 26. Otrzymane związki, zwłaszcza pochodne stilbenowe, a szczególnie związek 16, wykazują wysoką zdolność inhibicji enzymu AChE (IC50 = 1,665 ± 0,495). Jest to wyższa skuteczność niż w przypadku związku referencyjnego. Pochodna 36 wykazała wyższy potencjał antyproliferacyjny względem komórek nowotworowych linii U87 niż związek wzorcowy (co potwierdzono zarówno po 24-godzinnej, jak i 48-godzinnej ekspozycji). Uzyskane wyniki potwierdzają, że kofeina stanowi dobry związek wyjściowy do projektowania i syntezy nowych pochodnych o szerokim spektrum aktywności biologicznej.

As part of my doctoral dissertation, I synthesized 45 new caffeine derivatives by combining the caffeine molecule with other compounds of documented biological activity: uracil derivatives, stilbenes, imidazoles, and pyrazoles. In the synthesis process, I primarily used nucleophilic substitution reactions and the 1,3-dipolar Huisgen cycloaddition. I divided the synthesized compounds into four structurally distinct groups. I confirmed the chemical structures of the obtained derivatives using spectroscopic methods, including Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR), electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), and ¹H and ¹³C nuclear magnetic resonance (NMR). The new hybrids underwent extensive biological testing, including assessments of hemolytic and cytoprotective activity (protection against free radicals generated by AAPH) and metal-ion chelation. The antibacterial and antifungal activities of the derivatives were also examined, along with their ability to inhibit enzymes (acetylcholinesterase and alpha-glucosidase) and their cytotoxicity against the U87 and HT29 cancer cell lines. The results confirm the highly diverse and promising activity of the obtained conjugates. Some compounds demonstrated the ability to protect cells against oxidative stress. The best result was obtained for compound 35 (72.62% ± 1.89), which exhibited activity comparable to that of the reference compound. Compound 26 exhibited exceptional efficacy in inhibiting the growth of the environmental pathogen Botrytis cinerea. The compounds obtained, especially the stilbene derivatives, and in particular compound 16, exhibit a high ability to inhibit the AChE enzyme (IC50 = 1.665 ± 0.495). This efficacy is higher than that of the reference compound. Derivative 36 showed greater antiproliferative activity against U87 cancer cells than the reference compound, as confirmed at both 24 and 48 hours. The results confirm that caffeine is an good starting compound for designing and synthesizing new derivatives with versatile biological activity.