Synteza nowych pochodnych gemcytabiny o charakterze pronukleotydów i hybryd molekularnych oraz badania ich aktywności cytotoksycznej
Date
2024
Authors
Advisor
Editor
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Title alternative
Synthesis of new gemcitabine derivatives as pronucleotides and molecular hybrids and studies of their cytotoxic activity
Abstract
Pomimo ogromnego rozwoju cywilizacyjnego, ludzkość nadal napotyka na trudności związane z wyeliminowaniem chorób nowotworowych jako jednego z czołowych czynników śmiertelności. Stąd też istnieje olbrzymie zapotrzebowanie na opracowywanie nowych i coraz to skuteczniejszych terapeutyków. Jedną z możliwości poszukiwania takich związków stanowi modyfikacja znanych i użytkowanych już chemioterapeutyków. Nurt niniejszej pracy doktorskiej wpisuje się właśnie w taką tematykę. Głównym jej założeniem była synteza zmodyfikowanych pochodnych gemcytabiny, znanego leczniczego analogu nukleozydu prowadząca do polepszenia parametrów farmakokinetyczno-farmakodynamicznych. Opracowano warunki syntezy nowych 5'-O-amidofosforanów oraz 5'-O-fosforanotriestrów z wykorzystaniem zarówno aktywowanego di(1,2,4-triazolo)fosforanu 4-chlorofenylu jak i H-fosfonianu difenylu. Ponadto otrzymano serię dinukleozydowych pochodnych 1,2,3-triazolu z udziałem chemii “click” wraz z ich 5'-O-amidofosfodiestrowymi aranżacjami. W oparciu o metody obliczeniowe przeprowadzono symulację wybranych parametrów fizykochemicznych: logP, HBA, HBD oraz TPSA. Kolejno, zbadano wstępną aktywność cytotoksyczną uzyskanych pochodnych w wybranych modelach komórek nowotworowych. Dodatkowo, określono również wartość wskaźnika selektywności. Co więcej, przeprowadzono ocenę trwałości chemicznej wybranych reprezentantów zsyntetyzowanych związków, a także analizę składu lizatu hybryd inkubowanych z komórkami HeLa celem identyfikacji ścieżki przemian metabolicznych.
Despite the enormous development of civilisation, humanity still faces difficulties in combating cancer, which remains one of the leading causes of mortality. Therefore, there is an urgent need to develop new and more effective drugs. One possibility to discover these compounds is through the modification of well-known pharmaceuticals. The topic of this doctoral thesis aligns with this objective. The primary goal was the synthesis of gemcitabine derivatives to enhance pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Conditions for the synthesis of new 5'-O-phosphoramidates and 5'-O-phosphotriesters were developed using both activated 4-chlorophenyl phosphoroditriazolide and diphenyl H-phosphonate. Moreover, a series of dinucleoside derivatives of 1,2,3-triazole were obtained via 'click' chemistry, with modifications to their 5'-O-phosphoramidates as well. Based on computational methods, selected physicochemical parameters were simulated: logP, HBA, HBD, and TPSA. Subsequently, the initial cytotoxic activity of the obtained compounds was evaluated in selected cancer cell lines. Additionally, the selectivity index was determined. Furthermore, chemical stability tests were conducted on random compounds to identify their metabolic pathways. Analyses of the hybrid lysates incubated with HeLa cells were also carried out for this purpose.
Description
Wydział Chemii
Sponsor
Keywords
analogi nukleozydów, gemcytabina, pronukleotydy, biokoniugaty, aktywność cytotoksyczna, nucleoside analogues, gemcitabine, pronucleotides, bioconjugates, cytotoxic activity