Selektywne oddziaływanie ligandów arylostilbazoliowych z wieloniciowymi strukturami DNA
Loading...
Date
2011-06-22T11:14:14Z
Authors
Advisor
Editor
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Title alternative
Selective interactions of arylstilbazolium ligands with multi-stranded DNA forms
Abstract
Szereg leków stosowanych w chemioterapii to związki, które oddziałują ze strukturą kwasów nukleinowych hamując rozwój choroby. Jedna ze strategii genetycznych, dająca perspektywy praktycznego jej zastosowania w przyszłości, dotyczy badania oddziaływań pomiędzy ligandem a telomerowym DNA. Główną ideą tej strategii jest stabilizacja czteroniciowej struktury (G4) 3`naddatka, będącego częścią telomerowego DNA. Kontrolowana stabilizacja inhibituje telomerazę, enzym aktywny w chorych komórkach, a tym samym odpowiedzialny za ich rozwój. Kierując się powyższą strategią postanowiono sprawdzić czy ligandy arylostilbazoliowe, posiadające w swej budowie dodatnio naładowane atomy azotu i skondensowane pierścienie aromatyczne, oddziałują selektywnie z formami G4, stabilizując ich strukturę.
Badania przeprowadzono z wykorzystaniem metody dializy równowagowej. Początkowo zbadano powinowactwo izomerów trans ligandów arylostilbazoliowych, a w celu zbadania wiązań pomiędzy różnymi formami DNA, a izomerami cis konieczne było wyizolowanie tych form izomerycznych z wykorzystaniem techniki HPLC. Zaobserwowano różnice pomiędzy oddziaływaniami izomerów cis i trans danych ligandów z określonymi strukturami DNA. Natomiast, niezwykle interesujące, zaobserwowane kompleksowanie izomerów trans pochodnych antrylowej i naftylowej, szczególnie przez DNA o sekwencji genu C –MYC, stwarza możliwość wykorzystania tych związków w terapii antynowotworowej. Poza tym innowacyjnym i najważniejszym jest także fakt, że wpływ czteroniciowych form DNA na izomeryzację tych pochodnych nie został do tej pory zbadany.
Because of tetraplex structures appearance in telomere and gene DNA, G-quadruplexes are fundamental targets in gene therapy. Arylstilbazolium ligands are good candidates as stabilizing agents not only because of planar aromatic rings and positive charged nitrogen atom, but also because of ability to photoisomerization. Upon light illumination, trans isomers can undergo controlled isomerization into cis isomers, what can be useful in control of stabilization of G-quadruplex. The equilibrium dialysis experiments showed that arylstilbazolium ligands exhibited remarkable selectivity of interactions with four-stranded DNA forms. In particular, the results for naphthyl derivative were spectacular, because this ligand showed high binding selectivity to C-MYC sequence. Pyrenyl derivative has high affinity for all tetraplexes, triplexes and poly [dA-dT]2, whereas anthryl derivative showed remarkable binding preference for C-MYC quadruplex when compared with other tetraplex structures. For this reason anthryl and naphtyl derivatives might be tested as a drug in the anticancer therapy, since it can stabilize oncogene C-MYC structure.
Because of tetraplex structures appearance in telomere and gene DNA, G-quadruplexes are fundamental targets in gene therapy. Arylstilbazolium ligands are good candidates as stabilizing agents not only because of planar aromatic rings and positive charged nitrogen atom, but also because of ability to photoisomerization. Upon light illumination, trans isomers can undergo controlled isomerization into cis isomers, what can be useful in control of stabilization of G-quadruplex. The equilibrium dialysis experiments showed that arylstilbazolium ligands exhibited remarkable selectivity of interactions with four-stranded DNA forms. In particular, the results for naphthyl derivative were spectacular, because this ligand showed high binding selectivity to C-MYC sequence. Pyrenyl derivative has high affinity for all tetraplexes, triplexes and poly [dA-dT]2, whereas anthryl derivative showed remarkable binding preference for C-MYC quadruplex when compared with other tetraplex structures. For this reason anthryl and naphtyl derivatives might be tested as a drug in the anticancer therapy, since it can stabilize oncogene C-MYC structure.
Description
Wydział Chemii: Pracownia Chemii Bioanalitycznej
Sponsor
Keywords
Czteroniciowe DNA, G-quadruplexes, Fluorescencja, Fluorescencje, Fotoizomeryzacja cis-trans, Photoisomerization cis-trans, HPLC Ligandy, HPLC technique