Synteza, analiza strukturalna i badanie aktywności biologicznej pochodnych salinomycyny

Abstract

Salinomycyna jest antybiotykiem jonoforowym produkowanym przez Streptomyces albus. Celem pracy doktorskiej była chemiczna modyfikacja salinomycyny, analiza jej struktury oraz ocena właściwości biologicznych. Opisano reakcję rozkładu salinomycyny w warunkach kwasowych oraz syntezę koniugatów z kationami fosfoniowymi, modyfikując pozycje C1 i C20. Struktury potwierdzono technikami spektroskopowymi i krystalograficznymi. Badania wykazały, że produkt reakcji rozkładu zachowuje zdolność do kompleksowania jonów metali, a pochodne z kationem fosfoniowym wykazują większą cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych (zastosowane linie ludzkich komórek nowotworowych: SW480, SW620, PC3, MDA-MB-231, A549) niż salinomycyna i doksorubicyna. Ponadto udowodniono, że otrzymane pochodne wpływają na funkcjonalność mitochondriów. Analiza obejmowała wpływ na mitochondria, cykl komórkowy i apoptozę. Związki wykazywał umiarkowaną aktywność przeciwbakteryjną wobec bakterii Gram-dodatnich. Wyniki wskazują, że koniugacja bioaktywnych cząsteczek to obiecujący kierunek w poszukiwaniu nowych leków przeciwnowotworowych.

Salinomycin is an ionophore antibiotic produced by Streptomyces albus. The aim of the doctoral dissertation was the chemical modification of salinomycin, structural analysis, and evaluation of its biological properties. The study described the degradation reaction of salinomycin under acidic conditions and the synthesis of its conjugates with phosphonium cations by modifying positions C1 and C20. The structures were confirmed using spectroscopic and crystallographic techniques. Research showed that the degradation product retains the ability to complex metal ions, and the derivatives containing a phosphonium cation exhibit higher cytotoxicity against cancer cell lines (used cancer cell lines: SW480, SW620, PC3, MDA-MB-231, A549) than salinomycin and doxorubicin. Furthermore, it was demonstrated that the obtained derivatives affect mitochondrial functionality. The analysis included the impact on mitochondria, the cell cycle, and apoptosis. The compounds also exhibited moderate antibacterial activity against Gram-positive bacteria. The results indicate that conjugation of bioactive molecules is a promising direction in the search for new anticancer drugs.