Badanie oddziaływań G-kwadrupleksów o sekwewncji protoonkogenów z ligandami

Loading...
Thumbnail Image

Date

2018

Editor

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

Publisher

Title alternative

Studies on interactions of protooncogenic Gquadruplexes with ligands

Abstract

G-kwadrupleksy są formą DNA, tworzącą się poprzez zwinięcie się jednej lub wielu nici DNA bogatych w reszty guanozynowe. Struktury te zbudowane są z kwartetów guaninowych. Gkwadrupleksy odgrywają istotną role w w ciele człowieka, a ponadto uważa się iż ich stabilizacja może odegrać kluczową rolę w nowych terapiach przeciwnowotworowych. Protoonkogeny ludzkie są bogate w zasady guaninowe, dzięki czemu możliwe jest na tych odcinkach tworzenie struktur G-kwadrupleksowych. Sugeruje się, że stabilizacja tych struktur poprzez oddziaływanie z ligandami może prowadzić do inhibicji procesów kancerogennych, jak i nadekspresji genów na tych odcinkach. Celem rozprawy doktorskiej było zbadanie oddziaływań pomiędzy G-kwadrupleksami tworzonymi na odcinkach protoonkogenowych i ligandami karbazolowymi. W tym celu przeprowadzono szereg obliczeń z zastosowaniem mechaniki kwantowej oraz modelownia molekularnego. Symulacje dynamiki molekularnej zostały przeprowadzone dla lepszego wyjaśnienia przebiegu oddziaływań badanych ligandów z receptorem. Obliczenia kwantowomechaniczne pozwoliły określić swobodę konformacyjną ligandów. Uzyskane rezultaty wskazują, iż badane ligandy karbazolowe stabilizują G-kwadrupleksy tworzące się na odcinkach protoonkogenowych, czyniąc je atrakcyjnymi strukturami do dalszych prac w celu poprawy ich właściwości.
Guanines can self-associate in a square co-planar array to form G-quartets. G-quartets can self-stack resulting in the formation of four-stranded DNA. Gquadruplex structures play important roles in human body and are viewed as valid therapeutic targets in human cancer disease. Human protooncogenes c-MYC, C-KIT and BCL-2 are rich in guanine, which enable the formation of Gquadruplexes. Stabilization of these structures can inhibit tumor growth by inhibition of the overexpression of genes were they can be formed; proto-oncogenes are considering as attractive targets in developing new therapies. The aim of this doctoral dissertation was to study the interactions between G-quadruplexes formed by oligonucleotides corresponding to promoter regions of oncogenes and three carbazole ligands. In the course of these studies quantum mechanical and molecular calculations were performed to investigate the interactions. Molecular dynamics simulations were carried out to determine the atomistic detail of ligand binding. Quantummechanical calculations allowed the determination of conformational flexibility of the ligand. The results indicate that studied carbazole ligands are able to stabilize the G-quadruplexes and also that carbazole skeleton is an attractive scaffold for further structural modifications.

Description

Wydział Chemii

Sponsor

Keywords

G-kwadrupleksy, G-quadruplex, karbazole, carbazole, modelowanie molekularne, molecular modeling

Citation

ISBN

DOI

Title Alternative

Rights Creative Commons

Creative Commons License

Uniwersytet im. Adama Mickiewicza w Poznaniu
Biblioteka Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu
Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego