Badanie oddziaływań G-kwadrupleksów o sekwewncji protoonkogenów z ligandami
Loading...
Date
2018
Authors
Advisor
Editor
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Title alternative
Studies on interactions of protooncogenic Gquadruplexes with ligands
Abstract
G-kwadrupleksy są formą DNA, tworzącą się
poprzez zwinięcie się jednej lub wielu nici DNA
bogatych w reszty guanozynowe. Struktury te
zbudowane są z kwartetów guaninowych. Gkwadrupleksy
odgrywają istotną role w w ciele
człowieka, a ponadto uważa się iż ich stabilizacja
może odegrać kluczową rolę w nowych terapiach
przeciwnowotworowych. Protoonkogeny ludzkie są
bogate w zasady guaninowe, dzięki czemu
możliwe jest na tych odcinkach tworzenie struktur
G-kwadrupleksowych. Sugeruje się, że stabilizacja
tych struktur poprzez oddziaływanie z ligandami
może prowadzić do inhibicji procesów
kancerogennych, jak i nadekspresji genów na tych
odcinkach. Celem rozprawy doktorskiej było
zbadanie oddziaływań pomiędzy
G-kwadrupleksami tworzonymi na odcinkach protoonkogenowych i ligandami karbazolowymi. W
tym celu przeprowadzono szereg obliczeń z
zastosowaniem mechaniki kwantowej oraz
modelownia molekularnego. Symulacje dynamiki
molekularnej zostały przeprowadzone dla lepszego
wyjaśnienia przebiegu oddziaływań badanych
ligandów z receptorem. Obliczenia kwantowomechaniczne
pozwoliły określić swobodę
konformacyjną ligandów. Uzyskane rezultaty
wskazują, iż badane ligandy karbazolowe
stabilizują G-kwadrupleksy tworzące się na
odcinkach protoonkogenowych, czyniąc je
atrakcyjnymi strukturami do dalszych prac w celu
poprawy ich właściwości.
Guanines can self-associate in a square co-planar array to form G-quartets. G-quartets can self-stack resulting in the formation of four-stranded DNA. Gquadruplex structures play important roles in human body and are viewed as valid therapeutic targets in human cancer disease. Human protooncogenes c-MYC, C-KIT and BCL-2 are rich in guanine, which enable the formation of Gquadruplexes. Stabilization of these structures can inhibit tumor growth by inhibition of the overexpression of genes were they can be formed; proto-oncogenes are considering as attractive targets in developing new therapies. The aim of this doctoral dissertation was to study the interactions between G-quadruplexes formed by oligonucleotides corresponding to promoter regions of oncogenes and three carbazole ligands. In the course of these studies quantum mechanical and molecular calculations were performed to investigate the interactions. Molecular dynamics simulations were carried out to determine the atomistic detail of ligand binding. Quantummechanical calculations allowed the determination of conformational flexibility of the ligand. The results indicate that studied carbazole ligands are able to stabilize the G-quadruplexes and also that carbazole skeleton is an attractive scaffold for further structural modifications.
Guanines can self-associate in a square co-planar array to form G-quartets. G-quartets can self-stack resulting in the formation of four-stranded DNA. Gquadruplex structures play important roles in human body and are viewed as valid therapeutic targets in human cancer disease. Human protooncogenes c-MYC, C-KIT and BCL-2 are rich in guanine, which enable the formation of Gquadruplexes. Stabilization of these structures can inhibit tumor growth by inhibition of the overexpression of genes were they can be formed; proto-oncogenes are considering as attractive targets in developing new therapies. The aim of this doctoral dissertation was to study the interactions between G-quadruplexes formed by oligonucleotides corresponding to promoter regions of oncogenes and three carbazole ligands. In the course of these studies quantum mechanical and molecular calculations were performed to investigate the interactions. Molecular dynamics simulations were carried out to determine the atomistic detail of ligand binding. Quantummechanical calculations allowed the determination of conformational flexibility of the ligand. The results indicate that studied carbazole ligands are able to stabilize the G-quadruplexes and also that carbazole skeleton is an attractive scaffold for further structural modifications.
Description
Wydział Chemii
Sponsor
Keywords
G-kwadrupleksy, G-quadruplex, karbazole, carbazole, modelowanie molekularne, molecular modeling