Porównawcza analiza strukturalno-funkcjonalna in silico białek STAT i IRF, w celu identyfikacji związków chemicznych, działających jako specyficzne inhibitory funkcjonalne
Loading...
Date
2016
Authors
Editor
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Title alternative
In silico comparative structural and functional analysis of STAT and IRF proteins to identify specific inhibitory compounds
Abstract
STAT i IRF są kluczowymi białkami w rozwoju nowotworów i chorób układu odpornościowego. W szczególności, STAT1, 2 i 3; IRF1 i 8 zostały uznane za czynniki regulatorowe stanu zapalnego, głównie w komórkach odpornościowych i naczyniowych w rozwoju miażdżycy. Ponadto, mediowana stanem zapalnym aktywacja STAT i IRF tworzy platformę synergicznego wzmacniania sygnałów prozapalnych, co prowadzi do progresji miażdżycy. Poszukiwanie inhibitorów interakcji pTyr/STAT3-SH2, przyniosło wiele małych cząsteczek. Jednakże opisano zaledwie kilka inhibitorów dla innych STAT oraz żadnych dla IRF. Obiecujące wyniki dla kilku inhibitorów STAT3 w ostatnich badaniach klinicznych przewidują ich wykorzystanie w niedalekiej przyszłości. Jednakże w większości nie są one STAT-specyficzne, wykazują toksyczność i słaby potencjał. Ilustruje to potrzebę lepszych modeli i narzędzi przesiewowych w poszukiwaniu nowych inhibitorów STAT i IRF.
Przedstawiona praca doktorska dotyczy odkrycia krzyżowego wiązania „specyficznych” inhibitorów STAT-SH2. W oparciu o opracowane modele 3D postuluje ona, iż STAT1, 2 i 3 oraz IRF1 i 8 są interesującymi celami terapeutycznymi. Ich ukierunkowane hamowanie może być potencjalną strategią leczenia chorób układu krążenia. Ponadto w pracy tej zaproponowano podejście łączące dokowanie porównawcze in silico do modeli STAT-SH2 i IRF-DBD z walidacją in vitro hamowania aktywacji STAT i IRF, jako nowe narzędzie do badań przesiewowych wielomilionowych bibliotek związków oraz identyfikacji specyficznych inhibitorów STAT i IRF.
STATs and IRFs are key factors contributing to many diseases of immune system and cancer. In particular, STAT1, 2 and 3; IRF1 and 8 have been recognized as prominent modulators of inflammation, especially in immune and vascular cells during atherosclerosis. Moreover, inflammation-mediated activation of these STATs and IRFs coordinates a platform for synergistic amplification leading to pro-atherogenic responses. Searches for STAT3-targeting compounds, exploring the pTyr-SH2 interaction area of STAT3, yielded many small molecules. Only a few inhibitors for other STATs, but none for IRFs, are described. Promising results for several STAT3 inhibitors in recent clinical trials predicts STAT3-inhibiting strategies may find their way to the clinic. However, many of these inhibitors do not seem STAT-specific, display toxicity and are not very potent. This illustrates the need for better models, and screening and validation tools for novel STAT and IRF inhibitors. The following PhD thesis addresses the discovery of cross-binding specificity of STAT-SH2 inhibitors. Based on the developed 3D-models it postulates STAT1, 2 and 3, IRF1 and 8 as interesting therapeutic targets and targeted inhibition could be a potential treatment strategy in CVDs. In addition, it proposes a pipeline approach that combines comparative in silico docking of STAT-SH2 and IRF-DBD models with in vitro STAT and IRF activation inhibition validation, as a novel tool to screen multi-million compound libraries and identify specific inhibitors for STATs and IRFs.
STATs and IRFs are key factors contributing to many diseases of immune system and cancer. In particular, STAT1, 2 and 3; IRF1 and 8 have been recognized as prominent modulators of inflammation, especially in immune and vascular cells during atherosclerosis. Moreover, inflammation-mediated activation of these STATs and IRFs coordinates a platform for synergistic amplification leading to pro-atherogenic responses. Searches for STAT3-targeting compounds, exploring the pTyr-SH2 interaction area of STAT3, yielded many small molecules. Only a few inhibitors for other STATs, but none for IRFs, are described. Promising results for several STAT3 inhibitors in recent clinical trials predicts STAT3-inhibiting strategies may find their way to the clinic. However, many of these inhibitors do not seem STAT-specific, display toxicity and are not very potent. This illustrates the need for better models, and screening and validation tools for novel STAT and IRF inhibitors. The following PhD thesis addresses the discovery of cross-binding specificity of STAT-SH2 inhibitors. Based on the developed 3D-models it postulates STAT1, 2 and 3, IRF1 and 8 as interesting therapeutic targets and targeted inhibition could be a potential treatment strategy in CVDs. In addition, it proposes a pipeline approach that combines comparative in silico docking of STAT-SH2 and IRF-DBD models with in vitro STAT and IRF activation inhibition validation, as a novel tool to screen multi-million compound libraries and identify specific inhibitors for STATs and IRFs.
Description
Wydział Biologii: Instytut Biologii Molekularnej i Biotechnologii
Sponsor
Keywords
białka STAT, STAT proteins, białka IRF, IRF proteins, stan zapalny naczyń krwionośnych, vascular inflammation, modelowanie in silico, in silico modeling, strategia terapeutyczna, therapeutic strategy