Synteza i badanie aktywności biologicznej pochodnych związków pochodzenia naturalnego: iwermektyny i monenzyny

Abstract

Celem rozprawy doktorskiej była synteza oraz analiza spektroskopowa i spektrometryczna pochodnych iwermektyny i monenzyny – naturalnych związków o szerokim spektrum aktywności biologicznej. Otrzymane analogi przebadano pod kątem aktywności przeciwnowotworowej i przeciwpasożytniczej (testy in vitro). Wyniki pozwoliły określić zależność między strukturą a aktywnością biologiczną związków. W świetle prognoz WHO dotyczących wzrostu zachorowań na nowotwory oraz lekooporności pasożytów, badania te wpisują się w globalne potrzeby poszukiwania nowych substancji bioaktywnych. W badaniach skoncentrowano się na modyfikacji pozycji C13 iwermektyny oraz pozycji C1 i C26 monenzyny. Otrzymano m.in. biokoniugaty celujące w mitochondria komórek nowotworowych oraz nowe analogi makrocykliczne. Wybrane pochodne wykazały znacząco wyższą aktywność biologiczną niż związki wyjściowe – np. amidy iwermektyny działały około 230 razy silniej przeciwko pasożytom śpiączki afrykańskiej, a uretan O-fenylowy monenzyny okazał się około 8-krotnie bardziej aktywny w zwalczaniu pasożytów wywołujących malarię niż związek wyjściowy, osiągając wartość parametru IC50 niższą niż 1 nM. Badania te udowodniły, że racjonalna modyfikacja znanych związków może prowadzić do odkrycia nowych, wysoce aktywnych kandydatów na leki.

The aim of this doctoral dissertation was the synthesis and spectroscopic/spectrometric analysis of derivatives of ivermectin and monensin – natural compounds with a broad spectrum of biological activity. The obtained analogs were evaluated for their anticancer and antiparasitic activity (in vitro tests), enabling the assessment of structure–activity relationships. In light of WHO forecasts regarding the rising incidence of cancer and increasing drug resistance among parasites, this research addresses the urgent global need for new bioactive agents. The work focused on chemical modifications at position C13 of ivermectin and at positions C1 and C26 of monensin. Among the synthesized compounds were bioconjugates targeitng the mitochondria of cancer cells, as well as novel macrocyclic analogs. Selected derivatives exhibited significantly higher biological activity than the parent compounds – for example, certain ivermectin amides demonstrated approximately 230-fold greater efficacy against parasites responsible for African trypanosomiasis, while the O-phenyl urethane of monensin was about 8 times more active against malaria-causing parasites, achieving an IC50 value below 1 nM. These findings confirm that rational modification of known compounds can lead to the discovery of new, highly active drug candidates.