Rola fosforylacji komponentów kompleksu ISGF3 w regulacji ekspresji ISG i ochrony przeciwwirusowej

Loading...
Thumbnail Image

Date

2022

Editor

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

Publisher

Title alternative

The role of phosphorylation of ISGF3 components in the regulation of ISG expression and viral protection

Abstract

Interferony pełnią kluczową rolę we wzbudzaniu przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej. W swojej klasycznej formie odpowiedź zależna od IFNα jest oparta na kompleksie ISGF3, składającym się z ufosforylowanych białek STAT1 i STAT2 oraz IRF9. Oprócz kanonicznej sygnalizacji w zapewnieniu ochrony przeciw wirusom zaangażowane są również inne kompleksy w tym U-ISGF3 (składający się z niefosforylowanych form STAT1 i STAT2 oraz IRF9) czy STAT2/IRF9 w swojej nie- lub ufosforylowanej formie. Stosując techniki molekularne, w tym także całogenomowe takie jak RNA- i ChIP-Seq, oraz przy użyciu JAK Inhibitor I, wyjaśniliśmy rolę jaką w odpowiedzi konstytutywnej, a także zależnej od interferonu i czasu, odgrywa proces fosforylacji. Zbadaliśmy dwa rodzaje linii komórkowych: typu dzikiego oraz pozbawione STAT1 i na tej podstawie wyciągnęliśmy wnioski dotyczące zależności ochrony przeciwwirusowej od ilości białek STAT1, STAT2 i IRF9 w komórce. Ponadto, eksperymenty porównawcze na komórkach ze stabilną nadprodukcją STAT1, STAT2 i IRF9 wykazały potencjalną rolę U-ISGF3 (i prawdopodobnie też U-STAT2/IRF9) w regulacji konstytutywnej oraz indukowanej IFNα przedłużonej ekspresji ISG i ochronie przeciw wirusom. To sugeruje, że musi zostać przekroczony pewien minimalny poziom białek STAT1, STAT2 i IRF9 w komórce (a co za tym idzie kompleksów U-ISGF3 i/lub U-STAT2/IRF9), aby doszło do zapoczątkowania ekspresji ISG. W konsekwencji, wraz z klasycznym kompleksem ISGF3, także U-ISGF3 i U-STAT2/IRF9 mogą odgrywać zasadniczą rolę w zależnej i niezależnej od IFNα transkrypcji ISG oraz w zwalczaniu infekcji wirusowych.
Interferons play crucial role in the triggering of antiviral response, that in its most classical form is based on STAT1 and STAT2 that become phosphorylated and with IRF9 form ISGF3. Besides canonical ISGF3-dependent signalling, also other complexes function and may cooperate to provide effective viral protection. The examples are U-ISGF3 (that consists of unphosphorylated STAT1 and STAT2 together with IRF9) and STAT2/IRF9 in both unphosphorylated or phosphorylated form. Using different molecular techniques, among them whole-genome approaches, such as RNA-Seq and ChIP-Seq, in combination with JAK Inhibitor I, we provide further evidence on the role of phosphorylation in both, basal as well as IFN- and -time dependent transcriptional responses under wild-type and STAT1-deficiency conditions, we as well considered the dependence of viral protection on the amount of the native STAT1, STAT2 and IRF9. Additionally, comparative experiments in cells overexpressing STAT1, STAT2 and IRF9, revealed a potential role of U-ISFG3, and possibly U-STAT2/IRF9, in the regulation of constitutive and long-term IFNα-treated ISG expression and viral protection. This strongly suggests that a certain threshold of STAT1, STAT2 and IRF9 expression and levels of U-ISGF3 (and/or U-STAT2/IRF9) has to be reached to be able to trigger ISG transcription. As a consequence, together with classical ISGF3, U-ISGF3 and U-STAT2/IRF9, could be instrumental in IFN-dependent and independent ISG transcription and in combatting viral infection.

Description

Wydział Biologii

Sponsor

"Passport to the future - Interdisciplinary doctoral studies at the Faculty of Biology UAM" POWR.03.02.00-00-I006/17; PRELUDIUM research grant UMO-2016/21/N/NZ2/01720: The cooperation/role of unphosphorylated and hosphorylated ISGF3 components in the regulation of ISG expression and viral protection Project leader: MSc Hanna Janina Nowicka; OPUS research grant 2012-07-B-NZ1-02710: STAT1 and IRF8-mediated signal integration between IFNg and TLRs: a pathophysiological role in vascular disease Project leader: Prof. Johannes A.R. Bluyssen; OPUS research grant 2013/11/B/NZ2/02569: Genome-wide characterization of type I IFN-induced transcriptomes and identification of novel ISGs and their antiviral functions Project leader: Prof. Johannes A.R. Bluyssen

Keywords

interferon alfa, alternatywne szlaki sygnałowe zależne od interferonu, regulacja transkrypcyja, Interferon alpha, alternative interferon signalling pathway, transcriptional regulation

Citation

ISBN

DOI

Title Alternative

Rights Creative Commons

Creative Commons License

Uniwersytet im. Adama Mickiewicza w Poznaniu
Biblioteka Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu
Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego