Synteza alkaloidopodobnych pochodnych piperydyny z 2-pirydonów
Loading...
Date
2021
Authors
Advisor
Editor
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Title alternative
Synthesis of alkaloid-like piperidine compounds from 2-pyridones
Abstract
W pracy opisano badania dotyczące syntezy policyklicznych pochodnych piperydyny, które swoją strukturą nawiązują do centralnych szkieletów alkaloidów takich jak: morfina, haouamina A, emetyna, czy johimbina. Syntezę tych układów przeprowadzono w myśl strategii DOS. Jako proste substraty wybrano 2-pirydony, które poddano addycji nukleofilowej z magnezianami R3MgLi typu benzylowego otrzymując 6(4)-benzylo-3,6(3,4)-dihydropirydyn-2(1H)-ony. Stosując optymalne warunki bromocyklizacji (NBS/P(OPh)3/MeNO2), przekształcono addukty-C6 w 11-bromo-2,6-metanobenzo[d]azocyn-4(1H)-ony (centralny szkielet morfiny). Związki te w obecności t-BuOK przekształcono w azacyklopropa[jk]fluoreny, które zredukowane w układzie NaBH4/NiCl2·6H2O generowały pochodne indeno[2,1-c]pirydyny i metanobenzo[d]azocyny. Opracowano syntezę układu indeno[2,1-b]pirydyny (szkielet haouminy A) w oparciu o cyklizację benzynową 6-(2 fluorobenzylo)podstawionych δ-laktamów. Przedstawiono metodę cyklizacji N aryloetylopodstawionych γ,δ-nienasyconych δ laktamów w obecności TIPSOTf, w której otrzymano m. in. pochodne pirydo[2,1-a]izochinolin-4-onu (szkielet emetyny) i indolo[2,3-a]chinolizyn-4(1H)-onu (szkielet johimbiny). Zaproponowano mechanizmy w/w reakcji i ustalono struktury nowych związków stosując metody spektroskopowe (NMR, IR, HRMS). Zbadano aktywność przeciwnowotworową niektórych otrzymanych produktów.
The paper describes research on the synthesis of polycyclic piperidine derivatives, the structure of which refer to the central skeletons of alkaloids: morphine, haouamine A, emetine or yohimbine. The synthesis of these structures was based on the DOS strategy. 2-Pyridones were used as substrates, which were subjected to nucleophilic addition with benzyl-type R3MgLi to obtain 6(4)-benzyl-3,6(3,4)-dihydropyridin-2(1H)-ones. Using optimal bromocyclization conditions (NBS/P(OPh)3/MeNO2), the C6-adducts were converted to 11-bromo-2,6-methanobenzo[d]azocin-4(1H)-ones (morphine backbone). These compounds in the presence of t BuOK were transformed to azacyclopropa[jk]fluorenes, which reduced in the NaBH4/NiCl2·6H2O system generated indeno[2,1-c]pyridines and methanobenzo[d]azocines. The synthesis of the indeno[2,1-b]pyridine system (haoumine A skeleton) based on benzyne cyclization of 6-(2-fluorobenzyl)substituted δ lactams was developed. The method of cyclization of N-arylethylsubstituted γ,δ unsaturated δ-lactams with TIPSOTf was presented to obtain pyrido[2,1-a]isoquinolin-4-one (emetine backbone) and indolo[2,3-a]quinolizin-4(1H)-one (yohimbine backbone) derivatives. The mechanisms of new reactions were proposed and the structures of all compounds were determined using spectroscopic methods (NMR, IR, HRMS). The antitumor activity of some of the obtained products was investigated.
The paper describes research on the synthesis of polycyclic piperidine derivatives, the structure of which refer to the central skeletons of alkaloids: morphine, haouamine A, emetine or yohimbine. The synthesis of these structures was based on the DOS strategy. 2-Pyridones were used as substrates, which were subjected to nucleophilic addition with benzyl-type R3MgLi to obtain 6(4)-benzyl-3,6(3,4)-dihydropyridin-2(1H)-ones. Using optimal bromocyclization conditions (NBS/P(OPh)3/MeNO2), the C6-adducts were converted to 11-bromo-2,6-methanobenzo[d]azocin-4(1H)-ones (morphine backbone). These compounds in the presence of t BuOK were transformed to azacyclopropa[jk]fluorenes, which reduced in the NaBH4/NiCl2·6H2O system generated indeno[2,1-c]pyridines and methanobenzo[d]azocines. The synthesis of the indeno[2,1-b]pyridine system (haoumine A skeleton) based on benzyne cyclization of 6-(2-fluorobenzyl)substituted δ lactams was developed. The method of cyclization of N-arylethylsubstituted γ,δ unsaturated δ-lactams with TIPSOTf was presented to obtain pyrido[2,1-a]isoquinolin-4-one (emetine backbone) and indolo[2,3-a]quinolizin-4(1H)-one (yohimbine backbone) derivatives. The mechanisms of new reactions were proposed and the structures of all compounds were determined using spectroscopic methods (NMR, IR, HRMS). The antitumor activity of some of the obtained products was investigated.
Description
Wydział Chemii
Sponsor
Badania w ramach niniejszej pracy doktorskiej zostały częściowo ufundowane ze środków Narodowego Centrum Nauki w ramach projektu o numerze 2016/23/N/ST5/00101,zatytułowanego „Synteza różnorodnych alkaloidopodobnych pochodnych piperydyny jako nowych struktur wiodących potencjalnych leków”, który uzyskał finansowanie w ramach konkursu PRELUDIUM 12.
Keywords
2-pirydony, alkaloidopodobne pochodne piperydyny, magneziany, strategia DOS, reakcje cyklizacji, 2-pyridones, alkaloid-like piperidine derivatives, magnesates, DOS strategy, cyclization reactions