Rola mitochondriów w rozwoju raka szyjki macicy zakażonej ludzkim wirusem brodawczaka

Abstract

Rak szyjki macicy jest drugim co do częstości wystepowania nowotworem u kobiet na świecie. Głównym czynnikiem etiologicznym raka szyjki macicy są ludzkie wirusy brodawczaka (HPV), szczególnie typy 16 i 18. Wirusowe białko E2 jest niezbędne do replikacji genomu wirusowego i regulacji transkrypcji. Proces kancerogenezy w szyjce macicy jest wieloetapowy, w którym oprócz wirusów wysoceonkogennych, zaangażowane są również dodatkowe czynniki genetyczne, wciąż słabo poznane. Niewiele również wiadomo na temat roli mitochondriów w tym procesie. Zaburzenia w funkcjonowaniu mitochondriów prawdopodobnie pełnią rolę w kancerogenezie. Analiza genomu mitochondrialnego wykazała występowanie zmian w mtDNA, sczególnie w regionie pętli D na różnych etapach nowotworzenia. Ponadto, analiza RT-PCR wykazała wzrost liczby kopii mtDNA z delecją 4977 pz w stadium LSIL. W badaniach, zidentyfikowano również białka oddziałujące z wirusowym białkiem E2 w komórkach ludzkich (Raver-1 i ELKS). Uzyskane wyniki sugerują, że zmiany w mtDNA i w procesie apoptozy mogą mieć wpływ na rozwój raka szyjki macicy, a mtDNA może stanowić biomarker rozwoju raka szyjki macicy u kobiet z przetrwałymi infekcjami HPV.

Cervical cancer is the second most common cancer among women worldwide. Human papillomaviruses (HPVs), especially types 16 and 18 are the main agent of cervical carcinogenesis. The early viral protein E2 is essential for the replication of the virus genome and is important for the regulation of the virus transcription. HPV mediated transformation of epithelial cervix cells is a multi-step process in which not only oncogenic viruses but also additional yet unknown genetic and epigenetic factors are required. The role of mitochondria in this process is still unknown. These organelles are the major energetic centres of the cell and are involved in apoptosis. Defects in mitochondrial function have been hypothesized to play a role in carcinogenesis. Analysis of mitochondrial genome showed occurrence of mitochondrial DNA alternations, especially in the D-loop region at various stages of cervical carcinogenesis. Moreover, RT-PCR analysis showed an increased level of mtDNA copies number with 4977 bp deletion in LSIL. In this study, Raver 1 and ELKS were identified an new interacting proteins of viral E2 protein in human cells. These results suggest that mtDNA abnormalities and changes in the apoptosis process might be involved in cervical cancer development and that mtDNA may represent a new molecular biomarker for cervical cancer development in women with HPV persistent infection.