Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/10593/12307
Title: Integracja szlaków sygnalizacyjnych interferonu gamma i receptora TLR4 w procesie zapalnym naczyń krwionośnych, warunkowana czynnikami transkrypcyjnymi STAT1 i IRF
Other Titles: STAT1 and IRF-mediated Signal Integration of IFNγ and TLR4 in Vascular Inflammation
Authors: Chmielewski, Stefan
Advisor: Bluyssen, Johannes. Promotor
Baumann, Marcus. Promotor
Keywords: STAT1
TLR4
IRF
miażdżyca
nadciśnienie
atherosclerosis
hypertension
Issue Date: 8-Dec-2014
Abstract: Hipoteza zakładała, że w komórkach nienależących do układu immunologicznego, takich jak komórki śródbłonka oraz mięśni gładkich, integracja szlaków sygnalizacyjnych JAK/STAT i TLR4 za pośrednictwem czynnika transkrypcyjnego STAT1 oraz czynników transkrypcyjnych regulowanych interferonem (IRF) prowadzi do synergistycznego wzrostu ekspresji białek zaangażowanych w proces zapalny. Przeprowadzono eksperymenty na komórkach śródbłonka, mięśni gładkich oraz komórkach tubularnych nerki, udowadniające istnienie integracji szlaków sygnalizacyjnych JAK/STAT oraz TLR4 za pośrednictwem STAT1 oraz IRF. Następnie zidentyfikowano grupy genów podatnych na integrację wyżej wymienionych szlaków sygnalizacyjnych, oraz dostarczono dowodów na jej funkcjonalne znaczenie w patogenezie chorób układu krążenia. W kolejnej części zweryfikowano funkcję STAT1 w modelu nadciśnienia indukowanego angiotensyną II, wskazując na istotną rolę białka STAT1 w procesie indukcji ekspresji genów związanych z procesem zapalnym oraz białek uczestniczących w indukcji stresu oksydacyjnego. Badania przeprowadzone w tej pracy poszerzyły wiedzę z zakresu etiologii chorób układu krążenia, takich jak miażdżyca i nadciśnienie tętnicze. Wykonane eksperymenty potwierdziły istnienie mechanizmu kooperacji pomiędzy szlakiem JAK/STAT i TLR4 w komórkach nieimmunologicznych, wskazując jednocześnie na kluczową rolę białek STAT1 oraz IRF.
We hypothesize that STAT1- and IRF-mediated gene expression accelerates an inflammatory response, which negatively affects the cardiovascular system. In Chapter 2 we introduce the concept of signal integration in non-immune cells. Presented data provide evidence for crosstalk between IFNγ and LPS. Increased activity of STAT1 and IRF1 resulted in amplified expression of proinflammatory mediators. Thus we consider STAT1 as a target for intervention in non-immune cells. In Chapter 3 we elucidate the role of STAT1 and IRF8 in mediating the interplay between a damaged organ and host immunity. We identifies a set of STAT1-dependent genes prone to synergistic interactions. We found the gene encoding Irf8 to be expressed in the vasculature and identify Ccl5 and Nos2 as the potential targets of Irf8. The functional assays together with the IHC stainings of STAT1- and STAT1-dependent genes presented here support the importance of STAT1 in the regulation of vascular inflammation. Data presented in Chapter 4 disclose the role of STAT1 as a regulator of inflammation and vessel function in the model of Ang II-induced hypertension. STAT1-/- animals infused with Ang II had reduced immune cell infiltration of the heart and improved vessel function. Despite reduced cell infiltration and expression of fibrotic markers, STAT1-/- animals had a significantly higher concentration of urinary albumin, thus indicating increased glomerular damage. We hypothesize disturbance of autophagy to be a cause of albuminuria. Chapter 5 summarizes findings presented in the thesis and discuss potential applications and future research directions.
Description: Wydział Biologii: Instytut Biologii Molekularnej i Biotechnologii Zakład Genetyki Molekularnej Człowieka
URI: http://hdl.handle.net/10593/12307
Appears in Collections:Doktoraty (WB)
Doktoraty 2010-2022 /dostęp otwarty/

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Chmielewski STAT1 and IRF-mediated signal integration of IFNg and TLR4 in vascular inflammation.pdf20.75 MBAdobe PDFView/Open
Show full item record



Items in AMUR are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.